1-溴-3-氟-5-吡咯烷苯的制备和应用

背景及概述^[1]

1-溴-3-氟-5-吡咯烷苯是一种医药中间体，可由1-溴-3,5-二氟苯与吡咯烷亲核取代后制备得到。1-溴-3-氟-5-吡咯烷苯可用于制备苯基（4-（3-（吡咯烷-1-基）-5-氟苯基]）哌嗪-l-基）甲酮，一种抗淀粉样蛋白化合物。

制备^[1]

将1-溴-3,5-二氟苯（1.00g，5.18mmol），吡咯烷（0.47mL，5.7mmol），DEPEA（1.4mL，7.77mmol）和NMP（6.9mL）添加至管中。将管密封并在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。水层用EtOAc反萃取（3x）。然后将合并的有机层用H₂O，1N HCl（2x），饱和NaHCO₃，H₂O和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。过滤材料，并减压浓缩，得到固体1.178g，黄色固体粗品。

应用^[1]

将1-溴-3-氟-5-吡咯烷苯（2.49mmol），盐酸苯甲酰基哌嗪盐酸盐（0.6778g，2.99mmol）和NaOt-Bu（0.7179g，7.47mmol）添加至管中。将管抽空并用氩气冲洗三个循环。然后加入甲苯（7.5mL）和NMP（4.5mL），并将混合物用氩气脱气30分钟。然后加入Pd₂（dba）₃（0.0456g，0.0498mmol）和BINAP（0.0620g，0.0996mmol），将管密封并在80℃加热过夜。冷却后，将混合物用水和EtOAc稀释。水层用EtOAc反萃取（3x）。然后将合并的有机层用H₂O，1N HCl（2x）洗涤，再依次用饱和NaHCO₃，H₂O和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。将该物质过滤并在减压下浓缩以得到油状物。通过快速色谱法（35％EtOAc/己烷）纯化该物质，得到0.0881g（8.8％收率）的苯基（4-（3-（吡咯烷-1-基）-5-氟苯基]）哌嗪-l-基）甲酮。

主要参考资料

[1]From PCT Int.Appl., 2012119035, 07 Sep 2012