4-碘-3-羟基吡啶的制备

背景及概述^[1-2]

4-碘-3-羟基吡啶是一种有机中间体，常用于合成各种医药化工产品。有文献报道4-碘-3-羟基吡啶可由2-氯-4-碘吡啶一步制备得到或由3-羟基吡啶通过三步制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

将2-氯-4-碘吡啶（0.505g），叔丁醇钾（2.5g）和重蒸馏的叔丁醇（12.5mL）的混合物回流12-24小时。 冷却后，真空除去溶剂，小心加入冰/水，水层用氯仿萃取，除去未反应的原料。 将水层用3N盐酸酸化，用氯仿萃取，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，得到纯的4-碘-3-羟基吡啶，产量0.237g，51％。¹H-NMR (400 MHz, DMSO): δ / ppm = 8.20 (s&b, 1H), 7.20 (d, J = 6.77 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 6.78, 1.45Hz, 1H) 13C-NMR (DMSO, 100 MHz, 25℃): δ = 160.8, 135.7, 128.4, 114.7, 112.4 IR (KBr): ν~ / cm^-1 = 3254 (vw), 3086 (w), 2794 (s), 2384 (m), 1607 (s), 1496 (m), 1474 (s), 1342 (s), 1290 (s), 1231 (s), 1211 (s), 1107 (m), 1071 (m), 1052 (m), 998 (s), 982 (s), 957 (m), 894 (s), 881 (s), 856 (s), 808 (s), 760(s), 672 (m). HRMS (ESI, m/z): calculated for (M+H)⁺ 221.9415, found 221.9411.

报道二、

在氮气氛下，在-15℃下，向3-羟基吡啶（2.85 g，30 mmol）的DMF/THF混合物（8：3，21 mL）中添加叔丁醇钾（3.71 g，33 mmol，1.1当量）。 20分钟后，加入甲氧基甲基氯（MOMC1，2.5mL，31.5mmol，1.05当量），再1小时后，依次加入盐水（20mL）和水（20mL）。混合物用乙酸乙酯（3×30mL）萃取，合并的有机相用盐水（2×40mL）洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物在真空下蒸馏以提供3-甲氧基甲氧基吡啶（2.76g，19.8mmol，66％）。

在氮气气氛下，于-78℃，向3-甲氧基甲氧基吡啶（1.39 g，10 mmol）在无水Et₂O（50 mL）中的溶液中添加叔丁基锂（1.35 M的戊烷溶液，8.2 mL，11 mmol，1.1当量）。20分钟后，加入碘（3.04g，12mmol，1.2当量）的Et₂O（30mL）溶液，并将反应混合物在-78℃下保持1h。加入水（40mL），并分离各相。用Et₂O（2×25mL）萃取水相，并用盐水（40mL）洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化（50％乙酸乙酯的庚烷溶液），得到4-碘-3-甲氧基甲氧基吡啶（2.05g，7.73mmol，77％）。

将4-碘-3-甲氧基甲氧基吡啶（1.55g，5.84mmol）和PTSA（100mg）在水（10mL）和Et₂O（5mL）之间分配。将得到的混合物回流加热16小时；然后将醚蒸发，再加入等分的水（10mL）。再回流8小时后，将混合物冷却至室温，并通过过滤收集得到4-碘-3-羟基吡啶（807mg，3.65mmol，62％）。

主要参考资料

[1] Jankiewicz B J , Gao J , Reece J N , et al. Substituent Effects on the Nonradical Reactivity of 4-Dehydropyridinium Cation[J]. Journal of Physical Chemistry A, 2012, 116(12):3089-3093.

[2] Le Strat, Frédéric, Harrowven D C , Maddaluno J . New Approaches to Bicylic Vinyl Heterocycles from Propargylic Acetals[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(2):489-498.