4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸的制备

发布日期:2020/5/7 13:07:14

背景及概述[^1-2]

4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸是一种有机中间体，可由4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯水解制备得到。有文献报道4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸可用于制备甾体类抗雄激素化合物，经药理实验证明该类化合物具有良好的抗前列腺癌活性。

制备^[1-2]

步骤一、

向干净的20L反应瓶中，加入5kg水、5kg乙醇，搅拌均匀后。取固体氢氧化钠1.8kg，加入体系中搅拌30min.，至完全溶解。冰浴降温至25度以下，加入S-甲基异硫脲硫酸盐3.2kg，基本不放热，呈白色浑浊液。加毕，搅拌10min。滴加乙氧甲叉的乙醇溶液(3.88kg乙氧甲叉+1.5kg乙醇)，滴加初期放热，保温30℃以下，后面基本不放热，可加快滴加速度。滴完，升温至65-70℃反应1.5h。反应液趁热缓慢倒入10kg冰水中，搅拌20min。处理液离心机离心，得湿品4.6kg。70-75℃鼓风干燥，至恒重。得类白色固体3.6kg，液相98.2％，收率85.7％。

向干净的20L反应瓶中，加入上述类白色固体3.3kg，甲苯8kg，DMF 241g，呈浑浊液。室温滴加氯化亚砜1200g，滴加前1/2放热，后面基本不放热，可加快滴。滴完，30℃下搅拌30min.。取三氯氧磷1550g，滴加至反应液中。开启加热，缓慢加热至60℃左右，大量气体生成，保温55-60℃搅拌30min.。加热至65℃左右，反应液由浑浊逐渐变为黄色澄清液。反应1h，TLC检测原料反应完。反应液降至室温，分批缓慢倒入5kg冰水中，会放热，不要高于20℃。用乙酸乙酯萃取(1.5L*3)，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液调pH至8，分液，收集有机相；依次用2L水，2L饱和氯化钠溶液洗涤。100g活性炭室温脱色30min.，过滤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，再加2L石油醚，15-20℃搅拌1h，析出固体。抽滤，滤饼用600ml石油醚淋洗。红外灯烘干，得白色固体即4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯2.7kg，液相98.5％，收率83.0％。

步骤二、

将2g(6.6mmol)原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于10ml无水乙醇中，加入NaOH固体0.68g，水10ml，升温至回流。1h后TLC显示反应完全。旋干乙醇，用6N HCl调PH至3，有大量固体析出。抽滤可得白色晶体1.69g，收率91.8％。ESI-MS m/z：214[M+H]⁺。