广谱抗生素新诺明的中间体3-氨基-5-甲基异恶唑的合成方法

白色晶体。熔点51.5℃，沸点235℃。溶于醇、醚，随水蒸气挥发。医药中间体。用于生产磺胺类药，尤其是抗感染药物新诺明。[1]新诺明，一种广谱抗生素，属于一级抗菌类，白色结晶性粉末；无臭，味微苦；几乎不溶于水，易溶于稀盐酸、氢氧化钠溶液或氨溶液；熔点：168℃-172℃。用于尿路感染、呼吸道感染、皮肤化脓性感染、扁桃体炎；对磺胺过敏者、严重肝肾患者忌用。抗菌谱与SD相似，但抗菌作用较强。磺胺药在体内的代谢产物乙酰化物的溶解度低，容易在尿道中析出结晶而致结晶尿、血尿及闭尿等，大剂量应用时宜与碳酸氢钠同服。与增效剂合用，其抗菌效能有明显增强，可增加数倍至数十倍。临床用于扁桃体炎、急性支气管炎、肺部感染、尿路感染、皮肤化脓性感染、菌痢及伤寒等。
 

3-氨基-5-甲基异恶唑的合成工艺

5一甲基异恶唑一3一甲酰胺(以下简称酰胺)在次氯酸钠水溶液中氯化生成N一氯代酰胺钠,然后常压或加压加热脱拨生成3一氨基-5一甲基异嗯哇(以下简称氨基物), 在104℃常压脱拨,氨基物收率(以酰胺折干量计算,下同)83%左右川,150℃加压脱拨,则收率为95%[2〕。国内试制时采用常压脱拨,收率仅67%。1973年江西黎明制药厂设计了一套管道加压脱拨工艺,收率83%,最高达到91%。此后,加压脱拨工艺在大多数生产SMZ的厂家推广应用。有些厂家没有采用加压脱拨法,而对常压法进行了改进,小试收率达到91%,工业生产为80%一83%,最高可达85%,大大缩短了与加压法的差距,并显示出能耗低、易操作、产品质量高等优越性。生产工艺中,从脱碳液中分离出氨基物,一般用氯仿萃取。但氯仿耗量大,回收率低,分层时易发生乳化而影响收率。曾相继研究用其它方法提取氨基物或直接用脱碳液与对乙酰氨基苯磺酸氯反应制取SMZ[3-5]。但效果都不佳,有待进一步研究。为了减少氯仿用量,提高萃取效率,上海医药工业研究院设计了一套新型高效萃取设备—往复式筛板塔,可减少氛仿用量,一步萃取可到原萃取、浓缩两步的效果。
 
目前国内加压和常压法脱碳都在生产中应用。在常压法生产中由于各厂家对脱拨工艺掌握程度的不同,收率在70%到83%不等。关于常压法工艺配方及操作条件尚未见详细报道,兹作简要介绍如下:常压法生产工艺。
 
向含次氯酸钠100-l002g/L,氢氧化钠35-40g/L的水溶液中,于5℃下缓慢投入含水镇25%的5一甲基异恶唑一3一甲酸胺灰白色结晶性粉末(次氯酸钠:酰胺:碱(摩尔比)为l.05一l.07,1.00:0.74,酰胺折干计算),投料毕,于12℃以下搅拌l.5h,补加水和碱液,使总重量达到酸胺干重的9.8倍,酸胺与碱的摩尔比达到1.00:1.20,碱含量达到40-45g/L,搅拌0.5h,温度不超过20℃,得澄清桔黄色N一氯代酰胺钠水溶液。当取样滴加到沸水中无黄色泡沫生成或有少量黄色泡沫但很快消失,直接加热有少量黄色泡沫出现,表明残留次氯酸钠已很少,可进行脱拨操作。将该溶液经预热器(停留时间≤6s)预热到45-52℃,滴加到脱碳罐沸水中(水量等于酰胺干重),加料时间约15min,加料过程始终保持沸腾。加完料保温10min,补入浓度30%的碱液,使累积碱量占物料总重量的5.8%-5.9%,酰胺与碱的摩尔比达到1.00:2.15-2.20。从滴加开始起算,于102-104℃回流反应2.5h,脱拨液pH9.5-10.5。冷却到40℃加碱液,使其碱含量达到3.6%,于25-33℃用氮仿萃取。收率81%-83%(以酰胺计)。

氯仿的回收工艺[6]

回收氯仿溶剂的常规操作法是搪玻璃反应锅夹层加热。这种操作法要求操作者具有高度的责任心和技术水平, 如果操作时不严格遵守操作法或者操作不慎, 在后处理时将乳化物、铁质等带入蒸发锅中进行恭馏, 一旦在其持续高温130℃,经过一定时间,将会发生严重的爆炸事故。异睛酸醋溶液在内温180℃, 内压0.5MPa下进行管道化水解反应, 反应液中的氨基物用抓仿提取, 再将氯仿蒸馏分离出来,得到氨基物,用作下步缩合反应投料。由以上反应机理及生产条件, 可见反应过程中容易产生碳化物[7],

包括氨基物在高温高压下进入管道化反应中的半分解产物, 重氮化物, 以及提取氯仿时被带入的乳化糊状物。若操作不慎, 温度过高, 特别是在飘仿已蒸干时, 容易产生过热, 加之在铁锈的催化作用下, 氨基物本身的嚷噢环也要碳化裂解, 产生大量气体:H2O↑、CO2↑、CO↑、NO↑等在密闭的蒸发锅内, 高温过热使气体骤然膨胀,引起爆炸。事实说明,常规的回收氯仿的方法,安全可靠性较差,不能从根本上避免爆炸事故。要防止上述爆炸事故,一方面要提高操作工的技术素质和工作责任感,另一方面还须从工艺本身进行改善扩增强安全生产的可靠性,即使操作者万一疏忽,也不至于造成严重的后果。基于这一点,对原工艺改进的要求应是:一、氯仿与氮基物分离效果好,二、能在较低的温度和较低的蒸汽压下回收抓仿,避免因高温过热引起爆炸。因此,水蒸汽蒸馏法是较理想的分离回收方法。水蒸汽蒸馏法的操作是将水蒸汽通入微溶于水、有一定挥发性的氮基物氯仿溶液中〔氯仿的沸点61.5℃,密度(20℃)1.489。使氯仿在较低的温度下, 随水蒸汽一起馏出, 达到氯仿与氨基物分离的目的。从有关资料[3]56.1℃,氯仿重量为97.2%,水重量为2.8%。水具有较低的分子量(MB20= 18 ) 和较大的蒸汽压,这样就有可能在蒸汽压较低的情况下分离出分子量较大的氯仿(MOBO13=119.38)。根据以上原理, 设计小试方案, 经反复实验,其结果与上述分析一致。当用氯仿氨基物提取液进行水蒸汽蒸馏时,温度60℃,左右4克水份就可带出100克氯仿。
 

参考文献

[1]苏州亚科科技股份有限公司产品详细信息
[2]周星雷, 3-氨基-5-甲基异恶唑的生产工艺。
[3]黎明制药厂.医药工业,1973,(7):6
[4]冼业鸿.广东化工,1983,(3):48
[5]太原制药厂中心试验室.医药工业,1974,(7):21
[6]焦小俐, 徐培明, 3 一氨基一5 一甲基异恶唑中回收氧仿工艺的改进。
[7]金汉卿,夏瑞麟等。引起3一氨基一5 一甲基异恶唑爆炸可能因素初探. 中国医药工业杂志,1990,(9)*391