噻奈普汀的合成及药理作用

背景及概述^[1]

噻奈普汀(tianeputine)，别名达体朗(stablon)。其化学结构属三环类抗抑郁药。它的作用机制是一种与选择性5-HT再摄取抑制剂作用完全相反的药5-HT再摄取激动剂。噻奈普汀还能调节海马和杏仁核细胞树突的重塑。噻奈普汀特殊药理作用使其在临床应用上产生良好的疗效。

药理作用^[2]

噻奈普汀是三环类抗抑郁药，通过作用于5-羟色胺系统而起抗抑郁作用。在动物实验中，噻奈普汀可增加海马部位锥体细胞的自发性活动，并加速其功能受抑制后的恢复；可增加大脑皮质和海马部位神经元对5-羟色胺的再吸收作用。

适应证^[2]

噻奈普汀可以用于治疗各种抑郁症。

不良反应^[2]

罕见，一般并不严重。腹痛、口干、厌食、恶心、呕吐、便秘、胀气；失眠、瞌睡、噩梦、虚弱；心动过速、期外收缩、心前区疼痛；眩晕、头痛、晕厥、震颤、颜面潮红；呼吸不畅、喉部堵塞感；肌痛、背痛等。

禁忌^[2]

对本品过敏者、未满15岁的儿童禁用。

注意事项^[2]

1.心血管疾病、胃肠道疾病、严重肾功能不全者慎用。

2.有遗传性自杀倾向的抑郁病人服用本药时必须密切监护，特别是在治疗开始时。

3.如需进行全身麻醉，应告知麻醉师病人正在服用本药，并在手术前24或48小时停药。需进行急诊手术时，可不必有停药期，但应进行术前监测。

4.与所有治疗精神疾病药物相同，如中断治疗，需逐渐减少剂量，时间为7～14天以上。

5.部分患者会出现警觉力下降。司机或机器操纵者需注意服用本药时易出现嗜睡的危险。

6.在开始本品治疗前，必须停用单胺氧化酶抑制剂类药物2周。而本来服用本品改为单胺氧化酶抑制剂类药物治疗的病人，只需停服本品24小时。

7.动物实验表明本药对生殖功能无不良影响，仅有极少数的药物通过胎盘，未见胎儿体内蓄积作用。但在人类尚无有关的临床研究资料，妊娠期间避免服用本药。

8.三环类抗抑郁药可以分泌入乳汁，建议服药期间不宜哺乳。

药物相互作用^[2]

噻奈普汀与非选择性单胺氧化酶抑制剂类药物合用，存在发生心血管病发作或阵发性高血压、高热、抽搐、死亡的危险。

制备^[3]

步:

向5L的反应瓶中，按顺序加入540g(3，11-二氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]硫氮杂卓-5，5-二氧化物)，433g7-氨基庚酸乙酯盐酸盐，2500ml乙腈，370g三乙胺，加热到50℃-60℃保温2小时后减压浓缩干；冷冻降温至室温，加入二氯甲烷2L，水1L搅拌0.5小时，静置分层，取有机层，再用水1L洗涤，合并机相，减压浓缩得粘稠物7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯棕色黏稠物600g，收率81％，纯度98％。

第二步：

将上述粘稠物加入1.4L乙醇搅拌，加入450mL，10％氢氧化钾水溶液，调反应液PH≥8，加热升温至50-60℃，反应30分钟，同时不断检测反应液PH，如低于8，需要补加碱液保证体系PH值大于等于8。反应结束后，减压蒸出乙醇，加入600mL去离子水，500mL二氯甲烷，搅拌，用浓盐酸，调至物料恰好分层，取有机相，水相用500mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩至干。加入5L无水乙醇，加热溶解，降温至5℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼50～60℃真空烘干20～24小时，即得类白色粉末噻奈普汀酸粗品500g。其粗品再次加热溶液解于10倍的乙醇中降温析晶，抽滤，干燥得噻奈普汀钠精制品425g，收率75％，纯度99.5％。

主要参考资料

[1] 噻奈普汀药理研究和临床应用进展

[2] 新编临床药物学

[3] CN201310272013.X噻奈普汀钠的合成方法