2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的制备

发布日期:2020/4/29 11:31:59

背景及概述^[1]

2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶是合成贝托斯汀的关键中间体，2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶再经过拆分，与溴丁酸乙酯反应，水解三步既得终产物贝托斯汀。

苯磺酸贝托斯汀是日本田边制药公司和宇部工业公司联合开发药物，主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、瘙痒等，于1998年在日本申请上市，商品名为Talion，其作用迅速、选择性强，而且无其它抗过敏药所具有的镇静副作用，具有很好的疗效。

制备^[1]

2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的制备方法，详细步骤为：

（1）将N-乙氧羰基-4-哌啶醇加入至四口瓶中，加入甲苯、98%浓硫酸，再加入α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇，加热反应体系至回流，并在回流温度下反应7小时，降至室温，有机相用水洗涤，有机相减压浓缩，所得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶-1-甲酸乙酯不经过纯化，直接用于下一步；

（2）将步骤（1）制备得到的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶-1-甲酸乙酯溶于异丙醇中，将该溶液置于反应瓶中搅拌，加入氢氧化钠固体，加热至回流并在回流条件下反应6小时，TLC检测反应完毕后停止加热，冷却反应体系，减压蒸馏，移除并回收溶剂，回收完毕后，向剩余物中加入乙酸乙酯溶解，有机相先后用水、饱和食盐水洗涤，有机相干燥后常温浓缩并回收乙酸乙酯，浓缩完毕得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶粗品，不经过进一步处理，直接用于下一步；

（3）向2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶粗品中加入乙醇，富马酸，加热反应体系至55-60℃，在该温度下搅拌1小时，然后冷却至室温继续搅拌过夜，当有固体析出后，将体系置于冰水浴下再继续搅拌5小时，过滤，滤饼冷乙醇泡洗，干燥后得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶富马酸盐粗品；

（4）将2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶富马酸盐加入二氯甲烷中，加入水和氢氧化钠固体，搅拌至固体全部溶解形成澄清两相溶液，分液取有机相，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相浓缩回收二氯甲烷，浓缩完毕后得褐色油状物即为2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶精品。