一甲基澳瑞他汀 E的应用

背景及概述^[1][2]

一甲基澳瑞他汀 E简称MMAE，是合成抗肿瘤药。由于其毒性，它本身不能用作药物而是与单克隆抗体（MAB）连接。它是一种有效的抗有丝分裂药，衍生自存在于海洋无壳软体动物Dolabella auricularia中的称为dolastatin的多肽。这些多肽在临床前研究中显示出对多种淋巴瘤，白血病和实体瘤的有效体外和体内活性。这些药物的功效高达长春碱的200倍。

应用举例^[1]

CN201780080822.7通过药物与AS1411的成功缀合合成了AS1411-药物缀合物，并发现AS1411-药物缀合物具有AS1411对在癌细胞中过表达的核仁素的靶向能力，并且与使用仅递送给和附着于癌细胞的药物相比，在体外和体内的癌症靶向治疗中更有效。技术方案：本发明的癌症靶向治疗剂具有以下药物(R)-连接子(L)-AS1411结构。

R-L-ggtggtggtggttgtggtggtggtgg

药物-连接子-AS1411缀合物

[R-L-AS1411]

药物连接的位置，特别优选为12位和13位或者12位或13位。本发明中使用的药物R优选为一甲基澳瑞他汀E(MMAE)、一甲基澳瑞他汀F(MMAF)、阿糖胞苷、吉西他滨、美登素、DM1、DM4、卡奇霉素及其衍生物、阿霉素、倍癌霉素及其衍生物、吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)、SN-38、α-安曼丁(ammantin)、微管蛋白裂解素类似物等。

与单独使用药物的情况相比，本发明的AS1411-药物缀合物在体外和体内的癌症靶向治疗中更有效。

偶联比测定^[2]

王文波等人建立了双波长分子排阻色谱（SEC）测定抗体药物偶联物（ADC）的药物抗体偶联比（DAR）的方法。方法:采用凝胶色谱柱,柱温25℃,以0.1 mol·L^-1磷酸盐-0.1 mol·L^-1氯化钠缓冲液为流动相对100μg样品进行等度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,在248 nm及280 nm双波长下分别对ADC的小分子药物和抗体进行检测;采用紫外分光光度计在248 nm及280 nm处进行吸收度测量。结果:双波长SEC可准确地对ADC的DAR进行测定,测得的DAR为4.17,RSD为0.24%;紫外分光光度（UV）法测得的DAR为3.97,RSD为2.8%。结论:双波长SEC检测可用于ADC样品的DAR测定,同时可对样品的大小异构体进行分析。SEC及UV 2种方法测得的DAR结果相似,都可用于ADC的药物抗体偶联比分析。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201780080822.7 适配体-药物缀合物及其用途

[2]王文波,武刚,崔永菲,于传飞,王兰.双波长分子排阻色谱测定半胱氨酸偶联一甲基澳瑞他汀E抗体药物偶联物的药物抗体偶联比[J].药物分析杂志,2018,38(08):1432-1436.