3，6-二氟-2-氰基吡嗪的合成方法

背景及概述^[1]

3，6-二氟-2-氰基吡嗪是一种医药中间体，可用于制备法匹拉韦。法匹拉韦由日本富山化学有限公司研究开发，2011年，在日本完成III期临床试验，2014年批准上市，临床上主要用于流感治疗，它是RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂类的广谱抗病毒药物。研究表明，法匹拉韦在细胞内酶的作用下形成法匹拉韦-呋喃核糖基-5-三磷酸(T-705RTP)，竞争性地抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶，从而抑制病毒基因组复制和转录；同时也可以浸入到病毒基因，诱发突变发挥抗病毒作用。

制备^[1]

1)1.4-二氧吡嗪酰胺的制备：控制温度-5～5℃，将2-氰基吡嗪5.25g与冰乙酸29.95g、30％的双氧水45.30g混合均匀，升温至95℃，回流反应22h，TLC显示无原料后，40℃减压旋蒸除去溶剂，加入15ml水，减压旋蒸，重复数次除去冰乙酸后加入15ml水，加入热的氯仿萃取(15ml*3)，水层减压旋干，90％甲醇重结晶，过滤，滤饼真空干燥得白色粉末状1，4-二氧吡嗪酰胺4.45g，熔点大于300℃，收率57.43％。

2)3，6-二氯-2-氰基吡嗪的制备：将1.4-二氧吡嗪酰胺6.20g加入到重蒸后的三氯氧磷24.53g中混合均匀，50℃搅拌50min中，升温至70℃反应1h，冷却至室温，再加入三乙胺4.86g，加毕升温至96℃，回流反应6h，TLC显示反应完完成后，减压旋干，冲入10mL冰水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤2次，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压旋干，柱色谱纯化分离后经真空干燥得淡黄色固体3，6-二氯-2-氰基吡嗪3.14g，收率45.15％，熔点90-91℃。

主要参考资料

[1] CN201710579926.4一种法匹拉韦的合成方法