巴洛沙韦酯的说明书

背景及概述^[1]

2018年2月，由日本盐野义制药(Shionogi)研发并与瑞士罗氏共同研究的新型抗流感药物巴洛沙韦酯(Baloxavirmarboxil，商品名：Xofluza)在日本得到了加速批准并获批上市。巴洛沙韦酯是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。2018年6月，美国食品药品监督管理局(FDA)接受巴洛沙韦酯的新药上市申请，并授予其优先审评资格。

药效学^[2]

抗病毒活性

在MDCK细胞培养内，空斑减少试验测定巴洛沙韦对IAV和IBV试验株和临床分离株的抗病毒活性：抑制甲型流感亚型A/H1N1株的中位50%有效浓度(EC50)为0.73nmol·L^-1(n=19)，范围为0.20～1.85nmol·L^-1；A/H3N2株为0.68nmol·L^-1(n=19)，范围为0.35～1.87nmol·L^-1；乙型流感病毒株为5.28nmol·L^-1(n=21)，范围为3.33～13.00nmol·L^-1。在MDCK细胞培养内病毒滴度降低试验，抑制禽流感病毒亚型A/H5N1株和A/H7N9株90%有效浓度(EC90)分别为1.64和0.80 nmol·L^-1。细胞培养液的抗病毒活性与人体临床治疗的疗效之间的关系尚未确定。小鼠接种IAV或IBV临床分离株或实验株，包括对巴洛沙韦耐药株及H5N1和H7N9亚型，单日给予巴洛沙韦5～50mg·kg^-1，一天2次，与临床推荐的相等剂量的奥司他韦5mg·kg^-1，一天2次，喂饲5d，在改善死亡率有可比性。小鼠模型的延迟治疗也证实巴洛沙韦的有效性，小鼠接种致死剂量的IAV病毒株后，延迟24～96h，给予巴洛沙韦或巴洛沙韦与奥司他韦联用，与单用奥司他韦比较，明显改善死亡率。

病毒的耐药性

在细胞培养液中遴选对巴洛沙韦敏感性降低的IAV耐药毒株是通过增加巴洛沙韦浓度并连续传代获得。IAV对巴洛沙韦敏感性降低在病毒ＲNA聚合酶复合物的PA蛋白质都出现氨基酸取代，如A/H1N1的I38T取代和A/H3N2的E199G取代。临床试验研究中观察到在治疗过程中出现的IAV和IBV耐药株，其氨基酸取代的位置与细胞培养液中筛选耐药毒株相关，如IAVA/H1N1株的E23K/Ｒ和I38F/T取代；A/H3N2株的E23G/K、A37T、I38M/T和E199G取代和IBV的I38T取代。2项临床试验出现对巴洛沙韦敏感性降低的相关氨基酸取代发生率分别为为2.7% (5/182)和10.5%(39/370)。而在临床试验于治疗前从呼吸道提取的病毒样品并无发现任何使巴洛沙韦敏感性降低与治疗相关的氨基酸取代。

交叉耐药性

巴洛沙韦与神经氨酸(NA)抑制药或与M2通道抑制药，如金刚烷胺，预计不会发生交叉耐药性，因其作用靶点不同。巴洛沙韦对NA抑制药产生耐药的病毒株，包括带有NA抑制药的氨基酸取代，如H275Y取代的甲型流感病毒株A/H1N1，E119V取代的A/H5N及Ｒ292K取代的A/H3N2病毒株和D198E取代的A/H3N病毒株及乙型流感耐药的病毒株仍有抑制活性。NA抑制药奥司他韦(oseltamivir)对于使巴洛沙韦降低敏感性的病毒株，如带有PA的E23K或I38F/T取代、E23G/K、A37T、I38M/T或E199G取代的A/H3N2病毒株和I38T取代的乙型流感病毒株也有活性。流感病毒在PA带有氨基酸取代能降低巴洛沙韦敏感性，也同样使NA抑制药和M2通道抑制药出现与耐药相关的氨基酸取代。对病毒表型交叉抗性评估与临床的相关性尚未确定。

心脏电生理学

预期接触两倍临床推荐剂量，巴洛沙韦酯不延长QTc间期，服用推荐剂量，巴洛沙韦的接触量与疗效的关系，对症状的缓解时间不发生变化。

药动学^[2]

巴洛沙韦酯是前体药，口服巴洛沙韦酯后，几乎全部转化为活性代谢物巴洛沙韦。Ⅲ期临床试验，体质量＜80kg，口服巴洛沙韦酯40mg，达到血药浓度峰值(Cmax)和AUC_0-inf的均值与变异系数(CV)分别为96.4ng·mL^-1(45.9%)和6160ng·h^-1·mL^-1；体质量≥80kg，Cmax和AUC_0-inf的均值与CV分别为107ng·mL(47.2%)和8009·h^-1·mL^-1(42.4%)。

1.吸收

健康受试者空腹单次服巴洛沙韦酯40mg，迅速水解为活性代谢物巴沙洛韦，血中巴洛沙韦酯的药物浓度低于检测限量，而巴沙洛韦达到Cmax的时间(tmax)均值为4h。成人健康受试者口服巴洛沙韦酯剂量在6～80mg范围内，巴沙洛韦的全身接触量，包括Cmax和AUC，与服药剂量呈正相关。进食普通餐，1672～2090kJ(1kJ=0.24kcal)，其中，627kJ来自脂肪，与空腹比较，使Cmax降低48%，AUC_0-inf降低36%。治疗用药的服法并未特别推荐与食物同服。

2.分布

巴沙洛韦与人血清白蛋白的结合率为92.9%～93.9%，血细胞与血的比值为48.5%～54.4%，表观分布容积(V/F)几何均值与CV为1180L(20.8%)。

3.消除

主要消除途径是通过代谢，清除率(CL/F)的几何均值与CV为10.3L·h-1(22.5%)；表观终末端消除半衰期(t1/2)几何均值与CV为79.1h(22.4%)。

4.代谢

巴洛沙韦主要经UGT1A3代谢为葡萄糖醛酸结合物，再经CYP3A4代谢，生成亚砜类代谢产物。体外研究表明，巴洛沙韦酯及其活性代谢物巴洛沙韦都是P-糖蛋白(P-gp)底物，巴洛沙韦酯是P-gp，CY2B6、CYP2C8和CYP3A弱抑制药，巴洛沙韦是Pgp和乳腺癌受体的弱抑制药，这些相互作用预计不具有临床相关性。

5.排泄

巴洛沙韦主要通过胆汁排泄消除。健康受试者单次口服14C放射性标记的巴洛沙韦酯40mg，从尿回收总放射性剂量的14.7%，3.3%为14C放射性标记的巴洛沙韦；从粪便回收总放射性剂量的80.1%。

6.特殊人群的药动学

年龄与性别对巴洛沙韦药动学的差别无临床意义。肾损伤患者：肌酐清除率(CrCl)≥50mL·min^-1的肾损伤患者尚未确定巴洛沙韦药动学参数对临床上有意义的影响；尚未对严重肾功能损伤患者进行巴洛沙韦酯及其活性代谢物药动学评估。肝损伤患者：临床试验对中度肝损伤活性(Child-PughB级)与肝功能正常者比较，巴洛沙韦的药动学参数无临床意义的差别，尚未对严重肝损伤患者进行药动学评估。体质量对巴洛沙韦的药动学参数有明显影响，体质量增加，对巴洛沙韦的接触量减少，而根据体质量推荐临床用药剂量，各体质量组之间对药物的接触量无明显差异。

适应证^[2]

巴洛沙韦酯适用于≥12岁、罹患急性无并发症流感，在症状出现不超过48h的患者。应注意用药的局限性：流感病毒随时间变化，并存在病毒类型和亚型等因素，一旦出现病毒的耐药性和病毒的致病力变化，可能会削弱抗病毒药的临床疗效，在决定是否服用巴沙洛韦酯时，应考虑当地流行的病毒株对药物敏感性的可用信息。

用药注意事项与警示^[2]

1.细菌感染的风险

尚无证据表明巴洛沙韦酯会引起除病毒之外的任何病原体所引起的疾病。严重细菌感染可能开始出现流感样症状，可能与流感病毒共存，或作为流感的并发症发生。巴沙洛韦酯无预防细菌并发症的功效，临床医生应警惕潜在的继发性细菌感染并对其进行适当治疗。

2.同时感染甲型流感和乙型流感的用药

此类患者经常发生，给予抗流感病毒药巴沙洛韦酯应予以慎重处理，密切监控病情的发展，严防意外不良事件发生。

3.孕妇用药

尚无妊娠妇女服用巴沙洛韦酯发生不良反应相关风险性的可用的数据。妊娠期间感染流感病毒对孕妇和胎儿都有较大的风险性，可能会导致妊娠或胎儿的副作用，包括孕产妇死亡、死产、出生缺陷、早产、出生婴儿体质量降低和胎龄缩小。

4.哺乳期妇女用药

尚无巴洛沙韦酯存在于人乳汁中以及影响喂养婴儿或乳汁产生的证据。在哺乳大鼠的乳汁中有巴沙洛韦酯及其相关代谢物。哺乳喂养婴儿对婴儿的健康和发育的需要应该与母亲临床治疗及巴沙洛韦酯潜在的任何不良反应一起考虑。动物实验表明，孕大鼠在产后哺乳11d喂饲巴沙洛韦酯1mg·kg^-1，2h后，母鼠乳汁中药物浓度峰值约血浆药物浓度的11倍。用剂量喂饲幼崽，不影响其生长和发育。母鼠全身接触药物的剂量约为5倍MRHD。

5.儿科用药

已对≥12岁，体质量为≥40kg儿科流感患者的安全性和有效性进行评估。而＜12岁的儿童尚未评估其安全性和有效性。在Ⅲ期临床试验，纳入118例青少年患者，80例随机接受巴沙洛韦酯，38例接受安慰药，用药组症状缓解中位时间为54h，安慰药组为93h，不良反应报告与成人相似。

6.老年患者用药

目前的临床试验研究尚未包括年龄≥65岁的患者测定是否与年轻患者的疗效差异。

制备^[1]

日本专利JP6212678报道了巴洛沙韦酯的合成方法，利用3,4-二氟苯甲酸为原料在LDA作用下与DMF反应得到2-甲酰基-3,4-二氟苯甲酸，然后与苯硫酚形成硫代缩醛后再利用硼烷还原并分离得到2-苯硫甲基-3,4-二氟苯甲酸，再PPA关环得到7,8-二氟二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮，最后在硼氢化钠还原下得到关键硫卓片段7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇。利用3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸经过酯化后与肼基甲酸叔丁酯反应得到3-(苄氧基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯水合物，然后与2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙胺发生氨酯交换反应，再在甲磺酸作用下环合得到7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮半水合物，接着与(R)-四氢呋喃-2-甲酸缩合后结晶拆分再脱去手性辅基得到关键手性母环分子(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮。然后利用该关键母环分子在格氏试剂作用下与正己醇发生交换反应，再与关键硫卓片段7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇对接，最后脱丁基并与氯甲酸碳酸甲酯缩合得到最终产品巴洛沙韦酯。

主要参考资料

[1]CN201811598743.8一种新型抗流感药物的合成方法

[2] 陈本川.抗流感病毒新药——巴洛沙韦玛波西酯(Baloxavir marboxil)[J].医药导报,2019,38(04):533-539.