1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮的制备

背景及概述^[1]

1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮是一种有机中间体，可由1H-咪唑-2-甲醛作为起始物料反应制备得到。

制备^[1]

1）1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-甲醛

向搅拌的1H-咪唑-2-甲醛（1.92g，20mmol，1eq）的二氯甲烷（40mL）溶液中加入甲苯磺酰氯（4.2g，22mmol，1.leq），三乙胺（4.05g，40mmol，2eq）和DMAP（244mg，2mmol，0.1当量）。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱在40％乙酸乙酯的己烷溶液中纯化，得到1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-甲醛，为灰白色粉末（3.8g，76％）；m/z 119，mp 155℃。

2）1-（1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基）乙-1-醇

在-78°C下，向搅拌的1-甲苯基-1H-咪唑-2-甲醛（1.1g，4.4mmol，1eq）的四氢呋喃（15mL）溶液中加入甲基溴化镁（8.8mL在丁基醚中的1.0M溶液，8.8mmol，2当量）。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。加入饱和氯化铵（10mL）后，将反应混合物用乙酸乙酯（20mL）萃取。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯（3×10mL）萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱在乙酸乙酯/己烷中（30-60％）纯化，得到为黄色油状物的1-（1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基）乙-1-醇（750mg，65％），回收的起始原料（190mg，18％）；MS（M+H）⁺。

3）1-（1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基）乙-1-酮

在0℃下，向1-（1-甲苯基-1H-咪唑-2-基）乙-1-醇12（535mg，2mmol，1eq）的二氯甲烷（25mL）搅拌溶液中加入Dess-Martin高碘烷（1.02g，2.4mmol，1.2eq）。将反应混合物在室温搅拌4h，通过硅藻土垫过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱在乙酸乙酯/己烷（5-20​​％）中纯化，得到1-（1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基）乙-1-酮，为灰白色粉末（528mg，100％）；m/z 254，mp 103-104℃。

4）1-（1-H-咪唑-2-基）-乙-1-酮

在氮气下，将1-（1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-2-基）乙-1-酮（0.2g，0.76mmol，1.0当量）、哌啶（300μL，3.04mmol，4.0当量）和无水甲醇（5.0mL）加入微波管形瓶中。将反应混合物在微波合成器中于85℃加热4h，并通过TLC（50％乙酸乙酯-己烷）监测。在旋转蒸发仪上除去甲醇，得到棕色油。将其在硅胶上在30-50％乙酸乙酯/己烷中进行色谱分离，以产生作为澄清油的1-（1-咪唑-2-基）乙-1-酮13（75mg，89％）。

5）1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮

在氮气下，向1-（1-咪唑-2-基）乙-1-酮13（75mg，0.68mmol，1.0当量）和碳酸钾（235mg，1.7mmol，2.5当量）的混合物中加入甲基碘（47μL，0.7mmol，1.1当量）和无水乙腈（1.0mL）。将反应混合物在室温搅拌过夜，并通过TLC（1.0％甲醇/DCM）监测。在旋转蒸发仪上除去乙腈，并将残余物用水（5.0mL）处理，并用DCM（3×5.0mL）萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩，得到棕色油。将其在硅胶上在0.5-1甲醇/DCM中进行色谱分离，得到1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮，为澄清油状物（22mg，26％）。

主要参考资料

[1]From PCT Int.Appl., WO2019036607