尼达尼布乙磺酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

尼达尼布乙磺酸盐是一种多受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂。2014年首次获得美国FDA批准，并由勃林格殷格翰公司首次开发和销售。它已获得美国食品药物管理局（FDA），欧洲药品管理局（EMA）和药品与医疗器械机构（PMDA）的批准用于治疗特发性肺纤维化，并被EMA批准用于非小细胞肺癌。

制剂报道^[2]

一种乙磺酸尼达尼布软胶囊，其内容物由以下重量份数的原料组成：乙磺酸尼达尼布18.06g、中链甘油三酯15.0g、硬脂7g和卵磷脂0.05g。

制备方法：将乙磺酸尼达尼布粉碎过200目筛，测定粒度D90平均为80μm±5μm，备用。将中链甘油三酯、卵磷脂，硬脂熔化后，加入原料，匀化，脱气。

合成制备^[3]

2L玻璃反应瓶中加入900ml甲醇、90.0g1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯和80.6g化合物N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺，加热升温至45-50℃，反应2h，再加入18.2g吡咯烷，45-50℃搅拌反应1h，降温至25-30℃，搅拌析晶3h，过滤、用体积比10:1的二氯甲烷：甲醇混合溶剂搅洗，干燥，得(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基}氨基}-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯126.3g，收率91.37％，纯度99.89％。

2L玻璃瓶中加入无水甲醇1.2L，加入100.0g(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基}氨基}-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯，升温至50-55℃，滴加70％乙磺酸58.3g，控温50-55℃，反应0.5h，反应结束后，加入异丙醇3.6L，降温至温度25-30℃，析晶搅拌4h，抽滤淋洗，真空干燥，得亮黄色结晶性粉末乙磺酸尼达尼布成品109.9g，收率91.27％，纯度99.96％。

上述两步反应总收率为83.4％。

主要参考资料

[1]AravaV,GogireddyS.Animprovedprocessforthesynthesisofnintedanibesylate[J].SyntheticCommunications,2017:1-7.

[2]CN201810128483.1乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN201910352138.0一种乙磺酸尼达尼布的制备方法