(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯

发布日期:2020/10/22 21:04:06

【背景及概述】^[1][2][3]

糖尿病（Diabetes Inellitus）是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病可发生于任何年龄，随着病程延长，容易并发全身神经、微血管和大血管病变等组织病理损害，并可导致心、脑、肾、神经及眼等组织器官的慢性、进行性病变，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。随着生活水平的提高，糖尿病已成为一种常见病，其发病率也在逐年增加。目前，发达国家糖尿病的患病率已高达5%-10%，我国的患病率也已达3%。糖尿病病人中90%以上为Ⅱ型糖尿病，Ⅱ型糖尿病病人人体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但由于机体的胰岛素抵抗作用增强，而使胰岛素的作用效果不明显，因此患者体内的胰岛素缺乏是一种相对缺乏。在Ⅱ型糖尿病发病初期70%-85%的病人需要使用口服降糖药物治疗，目前临床常用的口服抗糖尿病药物包括磺酰脲类降糖药、双胍类降糖药、噻唑烷二酮类（格列酮类）。维格列汀（Vildagliptin）是一种选择性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制剂，给药后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后内源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的水平升高，进而增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性GLP-1水平，维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期间，维格列汀通过升高肠降血糖素水平，增加胰岛素/胰高血糖素的比率，导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生产量减少，进而降低血糖，适用于治疗Ⅱ型糖尿病。

(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯是合成维格列汀的关键中间体，其CAS号207557-35-5，化学式C₇H₉ClN₂O，分子量172.61200，熔点96-98ºC，密度1.273g/cm3，沸点363.149ºC at 760 mmHg，闪点173.427ºC，折射率1.519，蒸气压0mmHg at 25°C。

【合成】^[1][2]

方法1：采用L-脯氨酸为最初始的原料，具体合成途径如下所示，通过氨基的BOC保护、羧基的酰胺化、氨基的去保护、氨基的氯乙酰基化，最后通过酰胺的脱水缩合得到目标产物。

方法2：采用如下路线合成，具体包括以下步骤：

1) L-脯氨酸与氯化亚砜发生酰化反应，得到L-脯氨酰氯；

2) L-脯氨酰氯与氨水发生反应生成L-脯氨酰胺；

3) L-脯氨酰胺与氯乙酰氯发生反应得到(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基吡咯；

4) (2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氢吡咯在低温条件下与三氯氧磷发生脱水反应生成(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯。

方法3：以L-脯氨酸为主要起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应生成中间体I（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，中间体I通过羧基的酰胺化得到中间体II（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯，中间体II进一步通过酰胺的脱水反应得到（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯。

方法4：一种制备(2S)‑N‑氯乙酰基‑2‑氰基四氢吡咯的方法，包括以下步骤：

1) L‑脯氨酸与氯化亚砜发生酰化反应，得到L‑脯氨酰氯盐酸盐，反应温度为 ‑10℃～110℃，反应时间为1～10小时，反应式如下：

2) L‑脯氨酰氯与氨水发生反应生成L‑脯氨酰胺，反应温度为‑10℃～40℃，反应时间为1～10小时，反应式如下：

3) L‑脯氨酰胺与氯乙酰氯发生反应得到(2S)‑N‑氯乙酰基‑2‑甲酰胺基吡咯，反应温度为0℃～70℃，反应时间为1～10小时，反应式如下：

4) (2S)‑N‑氯乙酰基‑2‑甲酰胺基四氢吡咯在低温条件下与三氯氧磷发生脱水反应生成(2S)‑N‑氯乙酰基‑2‑氰基四氢吡咯，反应温度为‑15℃～30℃，反应时间为1～ 10小时，反应式如下：

【应用】^[3]

(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯为维格列汀合成中间体，主要用于合成维格列汀，如以L-脯氨酰胺为原料，以THF为溶剂，K2CO3 为缚酸剂，进行氯乙酰化反应，得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺，然后与TFAA经脱水氰化反应，将酰胺基转为腈，得中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，最后，以DCM 为溶剂，K2CO3为缚酸剂，与3-氨基-1-金刚烷醇进行缩合反应，然后采用柱层析提纯，制得维格列汀，该路线方法副产物多收率低，其反应路线如下：