吗氯贝胺的制备

概述^[1]

新型单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺是一种可逆性的选择型氧化酶抑制剂。它没有早期单胺氧化酶抑制剂(MAOI)如异丙肼、苯乙肼等便用时发生“奶酪”反应、高血压危相和严重肝损害等副作用，该药抗抑郁的特点是能够选择性对单胺氧化酶A型产生抑制作用，而提高脑内去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的水平，产生抗抑郁作用。且能改善睡眠质量，对警戒或短、长记忆没有影响，并可减弱对识别功能的影响。在抗抑郁、抗缺氧等方面疗效 显著，尤其适用于伴心、肾疾病的老年抑郁患者。它的疗效确切，临床安全性好，作用谱广，优于现在临床应用的其他抗抑郁药。

制备^[1]

(1)溴乙胺氢溴酸盐的合成

在-5℃-0℃下，将40％氢溴酸加入到原料乙醇胺中，m氢溴酸∶m乙醇胺＝5∶1，搅拌，控制体系温度不超过0℃。滴加完毕后继续搅拌反应0.5h。反应结束，减压蒸馏后，得白色针状结晶，产品熔点为70-71℃。在该反应体系中继续滴加同上等量的40％的氢溴酸，待滴加完毕后，加入100-150ml溶剂二甲苯，升温回流反应20-24h，反应温度为120-128℃，减压蒸馏溶剂，趁热倒出产品，用环己酮洗涤两次，得白色结晶产物2-溴乙胺氢溴酸盐，熔点为168～170℃。

(2)4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺的合成

2-溴乙胺氢溴酸盐中加入5倍量(m∶v)的水，搅拌溶解。在-5℃下滴加与2-溴乙胺氢溴酸盐等摩尔量的对氯苯甲酰氯和10％NaOH溶液。滴加完毕后，在低温下搅拌反应1h。过滤水洗，得白色固体4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺。

(3)吗氯贝胺的合成

4-氯-(2-溴乙基)苯甲酰胺中加入7倍摩尔量的吗啉，搅拌回流，温度为123-125℃，反应10-12h后降温，加入水和5％NaOH溶液调节pH值为11，过滤水洗，石油醚两次重结晶，得白色固体吗氯贝胺，熔点为137.5～138.5℃，含量为99.60％。

不良反应^[2]

1、拟NE能效应

1.1血压：MAO分为A型和B型，MAO-A型降解5-HT、NE、多巴胺和肾上腺素，MAO-B型降解5-HT、多巴胺、苯乙胺和苯甲胺。反苯环丙胺及苯乙肼抑制MAO-A、B两型，由于抑制胃肠道黏膜和肝脏的单胺氧化酶，故血液儿茶酚胺明显升高，且抑制时间≥48h，用反苯环丙胺20mg·d^-1的增压效应在停药4w后才恢复正常。相反，吗氯贝胺在中枢仅抑制MAO-A型，不抑制MAO-B型，在胃肠道黏膜和肝脏抑制MAO也不明显，故对血液儿茶酚胺水平影响较小，且抑制时间仅为4～8h，故吗氯贝胺450mg·d^-1的增压效应在停药3d内即恢复正常。

1.2睾酮：口服吗氯贝胺400～600mg·d^-1，2～4w，通过抑制MAO而增加NE，导致睾酮分泌增加。睾酮增加能改善性功能，这可抵消吗氯贝胺增加5-HT能引起的性功能障碍，故吗氯贝胺无明显性功能障碍。

1.3褪黑激素：吗氯贝胺通过抑制MAO而增加NE水平，在松果体增加褪黑激素分泌，从而改善情感性障碍的24h异步节律。

1.4睡眠：吗氯贝胺抑制MAO引起NE和5-HT释放增加，理论上应抑制快波睡眠，但实际上吗氯贝胺300mg·d^-1基本不抑制快波睡眠，当撤除吗氯贝胺时，快波睡眠反弹也很轻微。

1.5拟交感能效应：吗氯贝胺抑制MAO增加NE能，故引起失眠、头晕、头痛、震颤、口干、心悸和出汗，老人易感，与不可逆性、非选择性MAO抑制剂相比，其失眠、易怒、激越和坐立不安明显较轻。

2、拟5-HT能效应

2.1催乳素单剂量：口服吗氯贝胺100～300mg·d^-1，3h内出现依赖于剂量的血浆催乳素水平升高。机制是吗氯贝胺抑制MAO，导致5-HT能升高，而垂体5-HT升高可促进催乳素释放。

2.2恶心：吗氯贝胺抑制MAO而增加5-HT能，可引起恶心。

3、无抗胆碱效应

吗氯贝胺无抗胆碱能，与三环抗抑郁药相比，耐受性良好，其视物模糊、口干和便秘率比丙咪嗪明显为低。但吗氯贝胺有拟交感效应，后者表现为抗副交感能，即抗胆碱能。

4、过量

观察6例一次性口服吗氯贝胺900～20000mg的患者，发现过量危险性比三环抗抑郁药和第2代抗抑郁药为小。表现为思睡、恶心、反射减退和定向力障碍，无癫痫发作，无心血管毒性，无呼吸衰竭，无肝脏及其他致命毒性。经洗胃、补液后，1～5d内恢复正常，无后遗症。

药代动力学和用法^[2]

1.体内过程

口服吗氯贝胺的达峰时间为1～2h，生物利用度为55%，生物利用度随剂量增加而增加，血浆蛋白结合率为50%，主要经肝代谢，清除半衰期1～2h，无活性代谢物。

2.肝肾损害

肝硬化患者的清除半衰期明显延长，故肝功能障碍患者的吗氯贝胺用量应减至正常用量的1/2～1/3，并延长给药间歇。仅不到1%的药物以原形经尿排出，故中、重度肾功能障碍患者(肌酐清除率<40ml·min)不影响吗氯贝胺代谢，无需减量，对高龄抑郁症患者也无需减量。

3.用法

吗氯贝胺初始剂量100mg·d^-1·Tid，根据病情，第2w可逐渐增加至200mg·d^-1·Tid。在维持阶段，可降至治疗量的30%，如同时服西咪替丁，吗氯贝胺的起始剂量和治疗量均应减半。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN200810162762.6 新型抗抑郁药吗氯贝胺的制备方法

[2]吗氯贝胺片说明书