西妥昔单抗

【背景及概述】^[1][2]

近年来恶性肿瘤的治疗进展是靶向新药的开发与使用。表皮生长因子受体EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，受表皮生长因子EGF和转化生长因子-α(TGF-α)的刺激。多种肿瘤细胞株过度表达EGFR，包括25 %～80 %的结直肠癌CRC细胞。

西妥昔单抗（cetuximab，又名IMC-C225）是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，它选择性地与表皮生长因子受体(EGFR)结合，在临床前试验中显示对多种肿瘤细胞株具有抗瘤活性。已被证实它对头颈部癌，非小细胞肺癌和结肠癌等多种肿瘤有效。西妥昔单抗最早在瑞士批准用于对伊立替康(irinotecan)标准疗法不再响应的结肠癌患者，2004年2月初被FDA批准上市，与伊立替康联用治疗EGFR阳性，含伊立替康方案治疗失败的转移性结直肠癌及单药用于不能耐受伊立替康的EGFR阳性晚期结直肠癌。西妥昔单抗作为一种靶向性基因治疗药物， 治疗EGFR 阳性MCRC 患者取得了可观的临床疗效，其疗效超过了传统的细胞毒化疗药物。除具有较好的耐受性外，西妥昔单抗联合化疗为MCRC 患者提供了新的治疗选择。总之西妥昔单抗单药及联合化疗或联合放疗治疗表达EGFR 的MCRC 患者均表现出较好的临床疗效。

【适应症】^[4]

本品单用或与伊立替康（irinotecan）联用于表皮生长因子EGF受体过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。

【规格】^[4]

每50ml含有本品100mg。

【用法用量】^[4]

建议在经验丰富的实验室按照验证后的方法检测EGFR；西妥昔单单抗必须在有使用抗癌药物经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药结束后一小时内，必须密切监察患者的状况，并必须配备复苏设备。首次注滴本品之前，患者必须接受抗组胺药物治疗，建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。本品每周给药一次。初始计量为400mg/m2表面积，其后每周250mg/m²体表面积。初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，滴注速率不得超过5ml/min。

【药理作用及作用机制】 ^[2]

EGFR是细胞表面erbB受体家族中的一员是一个具有导致酪氨酸激酶活化的细胞受体，主要参与细胞的增殖、生长、迁移、浸润与存活。当EGFR与配体-转化生长因子α(TGF-α)和表皮生长因子EGF等生长因子结合，受体发生磷酸化引起细胞内一些适配器分子与之结合，或与其它受体分子形成各种同源或异源二聚体，从而引起下游一系列信号通路的活化，如PI3K/Akt和Ras/Raf/MAP激酶（有丝分裂原激活蛋白激酶）通路等，这些通路的激活最终会导致细胞的增殖、躲避凋亡及细胞侵入和转移。在人类多种上皮细胞源性肿瘤组织中，都存在EGFR异常激活，使其正常功能失控，从而引起细胞异常增生和转移。已知多种实体瘤， 如非小细胞肺癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌和乳腺癌等的发生都与肿瘤组织中EGFR的异常活化有关。此外EGFR的过度激活也与疾病进程以及患者的预后较差有关。因此，人们有针对性地设计阻断EGFR信号传递过程的新型抗癌药物。首先制备成功的抗EGFR单抗为鼠源性单抗mAb225，它与EGFR的亲和力强于EGF和TGF-α，从而阻断了它们的作用，但它对人体具有免疫原性，会刺激人体免疫反应，无法在人体应用。西妥昔单抗是一种新型的人/鼠嵌合单抗，mAb225一样可特异性地与EGFR结合，但其免疫原性远小于mAb225。

西妥昔单抗主要通过抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，以及抑制血管形成和转移等几个途径起作用：①通过增加细胞周期抑制因子p27kip的表达，诱导细胞停留G1期，使S期细胞下降，从而抑制细胞增殖。②通过增加Bax表达和减少bcl-2表达而诱导肿瘤细胞凋亡，其中bcl-2是凋亡抑制基因，Bax为凋亡促进基因。③减少TGF-α、双向调节因子、cripto等肿瘤细胞自分泌生长因子和血管内皮生长因子VEGF、基础成纤维细胞生长因子bFGF及白介素-8(IL-8)等与微血管增殖有关的促血管生成因子，抑制肿瘤血管形成，减少微血管数量。④西妥昔单抗还能抑制肿瘤细胞侵袭和转移，可能与抑制在肿瘤细胞粘附中起着关键作用分子（如基质金属蛋白酶-9）的表达与活性有关。

【药代动力学】^[2]

在西妥昔单抗负荷量/维持量分别为100/100 mg/m²，200/200 mg/m²，400/200 mg/m²，500/250 mg/m² 时，平均血清峰浓度为258，656，1291，1478 nmol·L^-1， 平均血清谷浓度为39，202，504和772 nmol·L^-1。在治疗方案固定时，由于患者因素造成的差异极大，尤其在高剂量时。首次注射和末次注射后平均保留时间分别为85.3 h和89.6 h，平均t1/2分别为94.5 h和89.6 h。

西妥昔单抗的主要清除途径可能是通过与许多组织中包括肝、皮肤的EGFR抗体结合，使抗体受体复合物内在化，并使其从循环中清除。静脉给予西妥昔单抗后，其清除率随给药剂量的增加而降低，单剂量或多剂量西妥昔单抗单用或联用顺铂，剂量为20，50，100，200和400 mg/m² 清除率分别为3.09，1.16，0.811～ 0.837，0.433和0.374 ml/h/kg。而稳态表观分布容积(Vd)相对稳定，约等于血浆容积。提示西妥昔单抗的药动学呈剂量依赖性和饱和性。顺铂对西妥昔单抗清除率无影响，西妥昔单抗100 mg/m²与顺铂联用，其清除率与单独使用时相似。200～400 mg/m² 剂量范围内清除率变化很小，提示清除已达饱和。400 mg/m²，每周一次，其平均谷浓度数据显示有蓄积趋势，而200 mg/m²无积蓄。400 mg/m²注射96 h，其药时曲线呈线性，提示为零级消除过程。200和400 mg/m²剂量组t_1/2为7d。

【不良反应】^[2]

西妥昔单抗耐受性良好，最常见的3至4级不良反应为痤疮样皮疹（主要在面部和上身）和乏力，疲倦，抑郁，嗜睡等。过敏反应包括类过敏性反应和荨麻疹。西妥昔单抗毒性与剂量和使用周期数无关。由于西妥昔单抗是人/鼠嵌合性单抗， 尽管其鼠源性通过抗体稳定区的人源化已大大降低，但还是存在可变区的的异源性问题，多次应用仍有人抗鼠抗体（HACAs）的产生从面响疗效。在试验中19 例受试者中有1 例产生抗体，在Robert等的试验中14例受试者中无抗体产生。

【注意事项】^[4]

1. 本品常可引起不同程度的皮肤毒性反应，此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒笥反应无需调整剂量，发生重度皮肤毒性反应者，应酌情减量。

2. 研究发现妇性患者的药物清除率较男性低25%，但疗效和安全性相近，无需根据性别调整剂量。

3. 因本品能透过胎盘屏障，可能会损害胎儿或影响妇性的生育能力，故孕妇及未采取避孕措施的育龄妇女慎用。因本品可通过乳汁分泌，故哺乳期妇女慎用。

4. 在本品对儿童患者的安全性尚未得到确认前，儿童禁用。

5. 严重的输液反应发生率为3%，致死率低于0.1%。其中90%发生于第1次使用时，以突发性气道梗阻、荨麻疹和低血压为特征。因部分输液反应发生于后续用药阶段，故应在医生监护下用药。发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服用抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。部分患者应禁止再次使用本品。

6. 在使用本品期间如发生急性发作的肺部症状，应立即停用，查明原因，若确系肺间质疾病，则禁用并进行相应的治疗。

7. 必须按照以下要求准备本品：与输液泵或重力滴注串联过滤：取一支适当的无菌注射器 (最小50 mL) 并装上匹配的针头。从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗，转入真空容器或塑料袋中，并重复该操作直至达到所需体积。输液管上串联一上述过滤器，并在滴注前向过滤器中注入本品，然后开始给药。滴注速率的设定和控制如前所述。与注射器泵串联过滤：取一支适当的无菌注射器 (最小50 mL) 并装上匹配的针头，从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗，除去针头后将注射器放入注射器泵，注射器泵上再串联一上述过滤器，并在滴注前向过滤器中注入本品，然后开始给药。滴注速率的设定和控制如前所述。重复该操作直至达到所需体积。在滴注期间，过滤器可能会偶尔发生堵塞。如发生堵塞，必须更换过滤器。

【配伍禁忌】^[4]

本品可与以下物品配伍：聚乙烯、乙烯基乙酸乙酯或聚氯乙烯塑料袋 ；聚乙烯、乙烯基乙酸乙酯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨基甲酸酯输注装置 ；聚醚砜、聚酰氨或聚砜串联过滤器。准备输液过程中必须确保无菌操作。

【老年用药】^[4]

老年患者无需调整剂量。75岁以上患者的用药经验有限。

【药物相互作用】^[4]

伊立替康不会影响西妥昔单抗的安全性，反之亦然。一项正式的药物相互作用研究显示，单剂量（350 mg/m²体表面积）伊立替康不会影响本品的药代动力学性质。同样，本品也不会影响伊立替康的药代动力学性质。尚未进行本品与其它药物相互作用的人体研究。

【主要参考资料】

[1] 安富荣, 崔岚, 戈升荣. 治疗转移性结直肠癌新药——西妥昔单抗[J]. 中国新药杂志, 2005, 14(7): 927-930.

[2] 崔岚, 逄晓云, 王晓珉. 新型抗肿瘤药物西妥昔单抗[J]. 中国药师, 2005, 8(4): 332-334.

[3] 熊建萍, 项晓军. 抗肿瘤新型靶向药物西妥昔单抗[J]. 药品评价, 2006, 3(6): 450-453.

[4] 西妥昔单抗注射液说明书