A型H1N1流感病毒神经氨酸酶抗体的应用

背景^[1-3]

A型H1N1流感病毒神经氨酸酶抗体是可以特异性A型H1N1流感病毒神经氨酸酶的一类免疫球蛋白。甲型流感病毒（influenza A virus）是严重威胁人类健康的病原体之一,一直以来备受疾病防治领域的广泛关注。

血凝素（Hemagglutinin,HA）和神经氨酸酶（Neuraminidase,NA）是流感病毒外层的两个主要糖蛋白,它们在流感病毒的生命周期中起着关键的作用。因HA和NA的特殊功能,二者已成为流感病毒抑制类分子设计的主要靶点。甲型H1N1亚型流感病毒曾引起多次世界范围内的大流行,针对该亚型病毒的新型抑制类分子研究是当前该领域的研究热点。随着实验筛选合成技术以及计算机辅助工具的不断发展,越来越多的以HA及NA为靶点的潜在小分子抑制剂以及广谱中和抗体被发现,这对抗流感病毒药物发展提供了极大的便利。然而,想要更充分地利用这些新型抑制类分子进行新药开发,必须从理论层面深入了解其微观作用机理。神经氨酸酶又称唾液酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，它具有抗原性，可以催化唾液酸水解，协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，在流感病毒的生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中，神经氨酸酶的抗原性会发生变异，这成为划分甲型流感病毒亚型的依据，在已知的甲型流感病毒中共有9种不同的神经氨酸酶抗原型。

应用^[4][5]

用于甲型H1N1流感病毒外层蛋白与抑制剂或抗体的作用机理研究

选取了两种不同的甲型H1N1流感毒株（A/Washington/10/2008 H1N1和A/Florida/21/2008 H1N1）的HA及小分子抑制剂MBX2329为主要研究对象,应用分子对接、分子动力学模拟、结合自由能计算等理论研究方法研究MBX2329在中性条件下与HA的结合机制并探究MBX2329在酸性条件下抑制HA变构的机理。

研究表明,在中性条件下,MBX2329可以通过范德华作用力与HA的颈部区稳定结合,这一结合可协助小分子随着HA通过胞饮过程进入胞饮小泡。模拟胞饮小泡内部酸性条件的实验结果表明,MBX2329可在酸性条件下移动到一个新的保守口袋处行使其抑制效力。经分析,MBX2329在酸性条件下的结合可以有效地阻止HA1与HA2的分离,且进一步维持HA2内部长、短螺旋以及Loop环的结构稳定,保护Glu101和Lys50之间的盐桥,进而有效阻止HA三聚体在酸性条件下的解聚行为。

甲型H1N1亚型流感病毒曾引起多次世界范围内的大流行,针对该亚型病毒的新型抑制类分子研究是当前该领域的研究热点。随着实验筛选合成技术以及计算机辅助工具的不断发展,越来越多的以HA及NA为靶点的潜在小分子抑制剂以及广谱中和抗体被发现,这对抗流感病毒药物发展提供了极大的便利。然而,想要更充分地利用这些新型抑制类分子进行新药开发,必须从理论层面深入了解其微观作用机理。

参考文献

[1]Conserved stem fragment from H3 influenza hemagglutinin elicits cross-clade neutralizing antibodies through stalk-targeted blocking of conformational change during membrane fusion[J].Xin Gong,He Yin,Yuhua Shi,Shanshan Guan,Xiaoqiu He,Lan Yang,Yongjiao Yu,Ziyu Kuai,Chunlai Jiang,Wei Kong,Song Wang,Yaming Shan.Immunology Letters.2016

[2]A 3D‐RISM/RISM study of the oseltamivir binding efficiency with the wild‐type and resistance‐associated mutant forms of the viral influenza B neuraminidase[J].Jiraphorn Phanich,Thanyada Rungrotmongkol,Daniel Sindhikara,Saree Phongphanphanee,Norio Yoshida,Fumio Hirata,Nawee Kungwan,Supot Hannongbua.Protein Science.2016(1)

[3]Influenza virus-mediated membrane fusion:Structural insights from electron microscopy[J].Juan Fontana,Alasdair C.Steven.Archives of Biochemistry and Biophysics.2015

[4]Computational assay of Zanamivir binding affinity with original and mutant influenza neuraminidase 9 using molecular docking[J].Khac-Minh Thai,Duy-Phong Le,Nguyen-Viet-Khoa Tran,Thi-Thu-Ha Nguyen,Thanh-Dao Tran,Minh-Tri Le.Journal of Theoretical Biology.2015

[5]管珊珊.甲型H1N1流感病毒外层蛋白与抑制剂或抗体的作用机理研究[D].吉林大学,2018.