托西珠单抗

【背景及概述】^[1][2]

美FDA批准托西珠单抗治疗成人不应性的中至重度活动性类风湿性关节炎、类风湿性关节炎，是一种慢性炎症性疾病，以关节疼痛、肿胀和进行性的损毁直至因此病残为特征。过去十几年中，已有多种生物学疾病缓解性抗风湿病药物相继获准上市。这些药物以类风湿性关节炎的基础免疫一炎症过程为作用靶的，临床证实能够延缓患者的关节损毁进程，故已极大改善了该疾病的治疗结果。不过，相当比例的患者对现有DMARD治疗没有响应或不能达到持续的响应，从而提示临床对新的、更有效的类风湿性关节炎治疗药物仍存在着客观需求。类风湿性关节炎是一种慢性、进行性的关节及其周围组织炎症疾病，会使患者出现剧痛、不可逆的关节毁损以及如疲劳和贫血等全身并发症。类风湿性关节炎的炎症过程涉及到数种关键细胞因子，特别是肿瘤坏死因子、白介素-1和白介素-6。有关研究显示，类风湿性关节炎患者的白介素-6水平升高，而托西珠单抗正是被专门设计用来特异性地抑制白介素一6生物学活性并获准上市的种药物。

2009年1月，欧盟委员会批准了由中外制药和Roche两公司共同开发的托西珠单抗（tocilizumab/RoActemra），用于治疗成人中至重度活动性类风湿性关节炎。托西珠单抗属人源化单克隆抗体，具有新型作用模式，为白介素IL-6受体IL-6R阻滞剂。托西珠单抗是中外制药和Roche两公司共同开发的药物，不仅是迄今世界范围内获准上市的个抗IL-6R单克隆抗体，而且也是至今已经临床证实单药治疗类风湿性关节炎的疗效优于现标准一线疗法甲氨蝶呤的个生物制剂。托西珠单抗在类风湿性关节炎治疗领域中最可能被首先用作二线生物疗法。因此，该药会在市场上直接面对已获临床泛认可的肿瘤坏死因子阻滞剂等的激烈竞争。托西珠单抗的潜在适应证还包括多发性骨髓瘤、克罗恩氏病即节段性回肠炎和系统性红斑狼疮等。

【适应症】^[2]

美FDA批准托西珠单抗治疗成人不应性的中至重度活动性类风湿性关节炎托西珠单抗最早于2005年6月在日本获得批准，用于治疗Castleman氏病即巨大淋巴结增生病。2008年4月，托西珠单抗又在日本获得了治疗类风湿性关节炎、多关节病程型少年特发性关节炎和全身发作型少年特发性关节炎的新适应证。托西珠单抗也已于2009年1月获得欧盟委员会的批准（但商品名为RoActemra），用于治疗虽经一种或多种疾病修饰性抗风湿病药物或肿瘤坏死因子拮抗剂治疗、但没有获得适当响应或不能耐受这些药物疗的成人类风湿性关节炎。

【规格】

注射剂：80mg/ 4mL及200mg/10mL

【药理作用及作用机制】 ^[1]

类风湿性关节炎的疾病进程除涉及肿瘤坏死因子外，还与其它前炎症性细胞因子如IL-1和IL-6等直接相关。其中IL-6是多效性细胞因子，在广泛生物学过程包括调控免疫应答和炎症过程中起着重要作用。IL-6的信号传导是通过一种由配基结合的膜蛋白IL6R(mlL-6R)和信号传导膜蛋白gP 130组成的受体系统介导的。一种缺乏胞质域的可溶性IL-6R(slL6R)形态也能在与IL-6结合后再结合至gP130，由此触发下游信号传导事件。托西珠单抗能够特异性地与slL-6R和mIL-6R结合，从而抑制sIL-6R和mIL-6R介导的IL-6的信号传导。

【副作用】^[2]

托西珠单抗通常能被很好耐受，其治疗的最严重副反应包括可能需予住院或导致死亡的严重感染以及胃肠道穿孔和超敏反应。在临床研究中，托西珠单抗治疗的最常报告副反应是上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、高血压和肝转氨酶水平升高。其中肝转氨酶水平升高幅度一般都在轻度范围并是可逆的，不会导致明显的永久性或具临床证据的肝损伤。托西珠单抗治疗也会使总胆固醇水平轻度升高及中性粒细胞和血小板计数稍有下降。

【临床研究】^[1]

托西珠单抗减轻类风湿性关节炎体征和症状的安全性和有效性已得到5项随机、双盲、对照临床试验（研究I-V）结果的确认。这些试验中的受试者均为符合美国风湿病学学会诊断标准的成人活动性类风湿性关节炎患者，他们在进入研究前至少存在8处触痛和6处肿胀关节。研究的主要终点都是在24 wk时达到以ACR标准衡量的疾病活动性程度降低20％ 以上的患者比例。托西珠单抗在所有试验中的给药方案均为每4 wk静脉内注射1剂4 mr/kg或8 mr/kg。

1）研究I包括673例患者，他们在随机化前6个月内未使用标准小分子DMARD甲氨蝶呤(methotrexate)治疗，且既往没有因毒性或缺乏响应而中止过甲氨蝶呤治疗病史。该研究结果证实，托西珠单抗8 mr/kg的治疗作用显著优于每周1次注射甲氨蝶呤疗法：24 wk时，托西珠单抗和甲氨蝶呤两组中达到ACR 20响应的患者比例分别为70％ 和53％ 。

2）研究II包括1 196例已对甲氨蝶呤疗法没有适当临床响应的患者，他们在继续使用稳定剂量甲氨蝶呤治疗的基础上，再分别接受托西珠单抗4 mr/kg或8 mr/kg、或安慰剂进行盲法治疗52 wk。该研究的共同主要终点是预防以放射图像学评价的关节损毁。研究结果显示，托西珠单抗此两剂量治疗均能较安慰剂显著抑制患者的关节结构损毁进展。

3）研究III在623例已对甲氨蝶呤疗法没有适当临床响应的患者中比较了托西珠单抗4 mg/kg或8 mg/kg合用稳定剂量甲氨蝶呤治疗的疗效。

4）研究IV以1 120例已对现有疗法（如一种或多种DMARD治疗）、没有适当临床响应的患者为对象，评价了托西珠单抗8 mr/kg合用DMARD和单用DMARD治疗的作用。

5）研究V包括499例已对一种或多种 一肿瘤坏死因子阻滞剂治疗没有适当临床响应或不能耐受的患者，比较了托西珠单抗4mg/kg或8 me/kg合用甲氨蝶呤和单用甲氨蝶呤(两组剂量稳定且相同)治疗的疗效。

所有上述研究均显示。与对照组相比，托西珠单抗8ms/kg治疗组在24 wk时的ACR 20、ACR 50和ACR 70响应率都显著更高，同时到获得响应时间也更迅速，且响应程度能随治疗期延长而持续提高。对研究I、III、IV和V的开放性扩展期研究还确认，托西珠单抗连续治疗24个月持续有效。此外，对各研究数据的合并分析也指出，托西珠单抗8 ms/kg的治疗作用优于4 mg/kg方案。研究I～V中，患者在基线时的平均疾病活动性得分为6.5-6.8。24 wk后，托西珠单抗和对照两组患者的DAS 28均值分别自基线减少3.1-3.4和1.3-2.1。托西珠单抗组中达到DAS临床缓解的患者比例显著高于对照组，24 wk时的数值分别为28％-34％和1％-12％。托西珠单抗治疗组在所有患者主诉方面也都显示获得了改善。主要依据上述研究结果，托西珠单抗被欧盟批准联用甲氨蝶呤治疗已对既往一种或多种DMARD和IX一肿瘤坏死因子阻滞剂治疗没有适当临床响应或不能耐受这些药物治疗的成人中至重度活动性类风湿性关节炎患者。其中对甲氨蝶呤不耐性或不适继续使用甲氨蝶呤治疗者，托西珠单抗亦获准可以单药进行治疗。  

【主要参考资料】

[1] 马培奇. 新型类风湿性关节炎治疗药物托西珠单抗[J]. 上海医药, 2009, 8: 011.

[2] 马培奇. 美 FDA 批准托西珠单抗治疗成人不应性的中至重度活动性类风湿性关节炎[J]. 上海医药, 2010 (2): 86-86.