还原型谷胱甘肽（GSH）

【背景及概述】^[1][2]

药物性肝损伤( drug-induced liver injury，DILI）是由治疗剂量的药物本身及其代谢产物直接损伤肝细胞或由药物诱发过敏反应所引起的肝脏损伤，其中90%以上为急性DILI，多发生在药物应用后5～90天。据世界卫生组织统计，DILI 已经上升为全球肝病死因的第5位。目前全球肿瘤发病率逐年上升，化疗在肿瘤综合治疗中应用越来越广泛，化疗相关性肝损伤（CILI）在肝病中所占比例也呈上升趋势，成为引起急性重症肝炎(暴发型肝炎)和肝功能衰竭的重要因素，还原型谷胱甘肽单用或与其他护肝药物合用可以有效防治CILI，保证肿瘤患者化疗的顺利进行。

还原型谷胱甘肽（Glutathione，GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成的一种三肽，参与体内三羧酸循环及糖代谢，使人体获得高能量。GSH 能激活多种酶，如巯基( - SH) 酶- 辅酶等，从而促进糖类、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，是一种细胞内重要的调节代谢物质。GSH 的活性成分为还原型谷胱甘肽， 能参与体内氧化还原过程， 能和过氧化物及自由基本结合， 以对抗氧化剂对巯基的破坏，保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基酶不被破坏，同时还可对抗自由基对重要脏器的损害。GSH由于其广泛的生物效应，临床上除应用于肝脏疾病外，还应用于恶性肿瘤、神经、泌尿、消化、等多种疾病，

【结构】^[2]

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【适应症】^[4]

1. 化疗患者：包括用顺氯铵铂、环磷酰胺、阿霉素、红比霉素、博来霉素化疗，尤其是大剂量化疗时；

2. 放射治疗患者；

3. 各种低氧血症：如急性贫血，成人呼吸窘迫综合症，败血症等；

4. 肝脏疾病：包括病毒性、药物毒性、酒精毒性及其他化学物质毒性引起的肝脏损害。

5. 亦可用于有机磷、胺基或硝基化合物中毒的辅助治疗。

【规格】^[4]

注射液：（1）600mg （2）300mg

【用法用量】^[4]

1. 给药途径：1）静脉注射：将之溶解于注射用水后，加入100ml生理盐水中静脉滴注，或加入少于20ml的生理盐水中缓慢静脉注射；2）肌内注射给药：将之溶解于注射用水后肌内注射。

2．用量：1）化疗患者：给化疗药物前15分钟内将1.5g/m2本品溶解于100ml生理盐水中，于15分钟内静脉输注，第2～5天每天肌注本品600mg。使用环磷酰胺（CTX）时，为预防泌尿系统损害，建议在CTX注射完后立即静脉注射本品，于15分钟内输注完毕；用顺氯铵铂化疗时，建议本品的用量不宜超过35mg/mg顺氯铵铂，以免影响化疗效果。2）肝脏疾病：每天肌肉注射本品300 mg或600mg。3）其他疾病：如低氧血症，可将1.5g/m²本品溶解于 100ml生理盐水中静脉输注，病情好转后每天肌肉注射300～600mg维持。

【药理作用及作用机制】 ^[1]

GSH 是非酶性抗氧化剂，是细胞合成的抗氧化剂，通过其巯基氧化-还原态的转换，作为可逆的供氢体，主要在细胞内的水相提供抗氧化保护。GSH- Px 和GST、脱氢抗坏血酸还原酶等催化的反应都需要GSH 作为供氢体；含巯基/二硫基的酶的活性也受细胞内氧化型谷胱甘肽(GSSG) /还原型谷胱甘肽(GSH) 比值的影响。GSH 还可以复活被活性氧损伤的巯基酶。

GSH 分子特点是具有活性巯基( -SH) 和γ- 谷氨酰键。巯基是GSH 最重要的功能基团。巯基可参与机体内多种重要生化反应，保护体内重要酶蛋白巯基不被氧化、灭活而保证能量代谢、细胞利用。GSH 代谢途径中，在GSH 转移酶(GST) 谷氨酰转肽酶( γ- GTP) 、GSH-过氧化物酶- 还原酶(GSH- Pxre)的参与下，对细胞内自发或酶促反应所产生的活性中间产物可清除、解毒，从而在活体细胞抗氧化物作用中起重要保护作用。GSH 不仅参与了细胞抗氧化反应、维持机体的氧化还原平衡，还参与了调节细胞增生、机体免疫应答以及在神经系统中充当神经调质和神经递质的作用。研究发现，氧化应激条件下，细胞核因子(NF1)DNA 结合活性呈GSH 依赖性，其机制可能是GSH 在巯基转移酶的作用下参与NF1的氧化敏感半胱氨酸的还原状态的维持。另有研究证实，GSH 参与了脂多糖诱导的细胞因子转录的调节及I- KB/NF- KB 信号通路的调节。GSH 含量的降低，是一种潜在的凋亡早期激活信号，随后产生的氧自由基(ROS) 促使细胞发生凋亡。氧化应激诱导的GSH 耗竭是氧化应激介导细胞信号转导的中间环节之一。溢出细胞的GSH 是其裂解酶作用下的产物，进一步诱导了细胞的氧化应激。

【临床应用】^[3]

1. 肝脏疾病

1）酒精性肝病：GSH 能明显改善酒精性肝病的肝功能损害，促进酒精性肝病的恢复。

2）病毒性肝炎： 36 例妊娠妇女病毒性肝炎患者给予GSH 1 200 mg 加入5% 葡萄糖注射液(GS) 250 mL 中静脉滴注，丹参注射液20 mL 加入5% 葡萄糖注射液250 mL 中静脉滴注，每日1 次，4 周为1 个疗程。结果显示，治疗后临床症状较治疗前明显改善，肝功能改善明显，应用期间未见明显不良反应。GSH联合丹参注射液对妊娠妇女病毒性肝炎有较好的疗效及安全性。

3）急性肝损害：GSH 对肝门阻断下原发性肝癌切除术后急性肝功能损害有保护作用，单独使用与序贯疗法疗效基本相同。

4）药物性肝病：GSH 对药物性肝病治疗有较好的疗效，无明显毒副作用，值得临床推广。

2. 胰腺疾病

GSH 能够抑制炎症因子的表达，抑制髓过氧化物酶的活性，提升了血钙，减轻了组织损伤，早期应用有望提高患者生存率。

3. 肾脏疾病

1）急性肾衰竭：在常规综合治疗基础上加用GSH，可促进肾脏功能恢复，显著缩短治疗时间，疗效更好。

2）糖尿病肾病：将符合入选条件的糖尿病肾病患者随机分为3 组，用不同剂量的GSH 治疗，3 周后观察尿微量白蛋白、肌酐、尿素氮、空腹血糖、早餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白的变化。结果中等剂量GSH 对糖尿病肾病患者无明显的治疗作用，而大剂量GSH 能显著减少糖尿病肾病患者的尿微量白蛋白的含量，但对肌酐、尿素氮、糖化血红蛋白、空腹及早餐后2 h 血糖无明显影响。结果表明，GSH 对糖尿病肾病有一定的治疗作用。

4. 肿瘤

1）预防奥沙利铂神经毒性：将87 例应用奥沙利铂全身化学治疗的癌症患者随机分为两组，治疗组44 例，治疗组化学治疗前2 d 开始使用GSH1 800 mg 加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，每日1 次，连用7 d；对照组43 例不用GSH，其他用药与治疗组相同。结果治疗组奥沙利铂神经毒性发生率为11.36%，对照组为51.16%，两组比较差异有统计意义，表明应用GSH 预防奥沙利铂神经毒性是有效的。

2）防治表柔比星心肌毒性：将116 例乳腺癌术后患者入组并随机接受4 周期TA 方案化学治疗+ GSH 治疗或仅TA 方案化学治疗，利用心电图和美国心脏学会( AHA) 心功能评价标准评价两组患者的心脏毒性。结果化学治疗后患者心电图诊断异常，治疗组8 例，对照组14 例，两组比较差异有统计学意义；治疗组化学治疗前后心功能无改变，对照组经化学治疗后有3 例出现心功能II级，差异无统计学意义。GSH 可防治表柔比星的心肌毒性，可提高患者的生活质量。

3）防治急性放射性黏膜炎：将54 例头颈部肿瘤放射治疗及手术后患者随机分成两组，各27 例。治疗组常规口腔护理，放射治疗第3 周静脉滴注GSH，对照组只给予常规口腔护理，出现症状后静脉滴注维生素。根据美国肿瘤放射治疗协作组织急性放射性黏膜炎分级标准及疼痛的VAS 评分进行临床评价，观察口咽黏膜反应及药物不良反应。结果两组间总的急性放射性黏膜炎的发生率比较无差异性，但治疗组以I级、II级口咽黏膜反应为主，对照组以III级、IV级反应为主，两组差异有显著性；治疗组以轻度疼痛为主，对照组以中度疼痛为主，差异有显著性；对照组中断治疗病例明显增多，两组比较有显著性。

5. 新生儿疾病

1）葡萄糖-6 -磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷性黄疸：GSH 对新生儿G -6-PD 缺陷性黄疸具有良好的辅助治疗效果，并可减少换血需求，其治疗机制与减少红细胞过氧化损害有关。

2）新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)：GSH 对HIE 有治疗效果，其机制可能与抑制氧自由基产生及抑制脂质过氧化物形成有关。

6. 急性心肌梗死(AMI )：研究表明AMI 早期应用GSH 不仅能非常有效地抑制溶栓再通后再灌注性心律失常的发生，而且也能明显改善心功能、降低AMI 1 周后室性心律失常的发生率，值得临床推广。

7. 预防血管性痴呆：GSH 有利于改善细胞功能和减轻组织损伤，促进与恢复学习记忆作用。其安全性高，耐受性好，不影响心率、血压及肾功能，无明显不良反应，为预防血管性痴呆提供了新思路。

8.  帕金森病：选择77 例帕金森病患者，随机分为对照组38 例和治疗组39 例，两组均常规抗帕金森治疗，而治疗组联用GSH，连续4 周，治疗前后行SOD，GSH-Px，MDA 测定，行治疗前后H-Y 分级及帕金森病统一评分量表的第二分量表(UPDRSII) 评定临床疗效。结果GSH 治疗后，SOD 及GSH-Px 值较治疗前明显升高，MDA 值下降，而对照组改变不明显； 治疗组治疗后UPDRSII评分及H-Y 分级有明显改善，与对照组比较，治疗后UPDRSII评分两组有显著差异。可见，在短期临床观察中GSH 对帕金森患者有较显著的治疗作用

【不良反应】^[4]

即使大剂量、长期使用亦很少有不良反应。罕见突发性皮疹。

【禁忌】^[4]

对本品有过敏反应者禁用。

【注意事项】^[4]

1. 在医生的监护下，在医院内使用本品。

2. 注射前必须完全溶解，外观澄清、无色；溶解后的本品在室温下可保存2小时，0～5℃保存8小时。

3. 放在儿童不易触及的地方。

【药物相互作用】^[4]

本品不得与维生素B12、甲萘醌、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、磺胺药及四环素等混合使用。

【主要参考资料】

[1] 袁平戈, 张大志. 还原型谷胱甘肽的作用机制及临床应用[J]. 药品评价, 2006, 3(5): 385-390.

[2] 孙元珏, 祁伟祥, 姚阳. 还原型谷胱甘肽与肿瘤化疗相关性肝损伤的防治[J]. 中国肿瘤, 2015 (1): 57-63.

[3] 谢雅清, 梁晓美, 叶伟霞. 还原型谷胱甘肽的药理作用与临床应用研究进展[J]. 中国药业, 2013, 22(7): 124-127.

[4] 注射用还原型谷胱甘肽说明书.https：//db.yaozh.com/instruct/50514.html