杜拉鲁肽

【背景及概述】^[1][2][3]

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，主要表现为高血糖，持续的高血糖是导致糖尿病并发症的主要因素，如视网膜、肾脏、神经系统及微血管并发症等。全球约有3.82 亿糖尿病患者，预计2035 年患者将达到6 亿。糖尿病可分为胰岛素依赖型（1 型糖尿病）和非胰岛素依赖型（2 型糖尿病）。2 型糖尿病患者约占总数的90％，治疗药物主要有胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二甲双胍等，均有致低血糖、体质量增加、心血管疾病等不良反应。开发作用于新靶点、避免传统糖尿病药品不良反应、对胰岛B细胞具有保护作用的新型药品成为这一领域的研究热点。患者体内细胞膜受体胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的水平太低致胰岛B细胞受损，是2 型糖尿病的重要致病因素。GLP-1 是一种肠促胰岛素，主要由分布于空肠、回肠和盲肠的L 细胞分泌，并由胰高血糖素原基因转录、翻译及加工而成。GLP-1 由30 或31 个氨基酸残基组成，有GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）两种亚型，前者体内稳定性好，促胰岛素分泌作用强。GLP-1 受体（GLP-1R）属于G蛋白偶联受体，与内源性激动药GLP-1 特异性结合后，通过环磷酸腺苷（cAMP）介导的信号通路发挥调控血糖的作用。GLP-1 具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，避免传统糖尿病药物治疗中的低血糖症；保护胰岛B细胞，刺激其增殖和分化；但其在体内易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，失去活性，对天然GLP-1 结构改造后可获得长效的GLP-1R激动药。近年来，美国FDA已批准艾塞纳肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽等GLP-1R激动药上市。

杜拉鲁肽（商品名：Trulicity®）是由美国Lily 公司研发的新型长效GLP-1R激动药，由两个具有DPP-4 抑制作用的GLP-1类似物和人免疫球蛋白重链IgG4-Fc 片段融合得到，其活性与内源性GLP-1 相似，半衰期为5 d，能有效延缓肾脏的清除作用。FDA于2014 年9 月批准杜拉鲁肽皮下注射液上市。欧盟委员会于2014年12月批准杜拉鲁肽皮下注射液在欧洲上市。

【结构】

杜拉鲁肽的分子式为_C2646H₄₀₄₄N₇₀₄O₈₃₆S₁8，相对分子质量为59669，CAS号为923950-08-7：

【适应症】^[2]

适用于在饮食和体育锻炼基础上改善成人2 型糖尿病患者的血糖控制水平。

【用法用量】^[1]

杜拉鲁肽为单剂量注射笔给药，无需混合、校准剂量和安装注射针头，1 次/周，不受进食影响，给药部位为腹部、大腿和上臂，剂量范围为0.75～1.5 m

【药理作用及作用机制】 ^[2]

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由消化系统释放、通过改善胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌、来调节血糖的肠源性激素。GLP-1 以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β 细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α 细胞分泌胰高血糖素从而降低血糖。T2DM 患者肠促胰素效应异常，进餐后GLP-1浓度升高的幅度减小，但GLP-1 促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并未受损，因此GLP-1 及其类似物可以作为T2DM 治疗的一个重要靶点。杜拉鲁肽作用于胰岛β 细胞，通过激活细胞膜内环腺苷酸（cAMP），激活腺苷酸环化酶作用，增加细胞中的环腺苷酸含量，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，同时刺激胰岛β 细胞的增殖和分化，抑制其凋亡，增加数量，起到保护β 细胞的作用。杜拉鲁肽也作用于胰岛α 细胞，抑制胰高血糖素的释放。另外，杜拉鲁肽通过作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素也可抑制胰高血糖素的分泌。GLP-1 还能延长胃排空时间，从而使营养物质的吸收速度放缓，降低餐后血糖。

【药效学及药代动力学】^[2]

杜拉鲁肽与人免疫球蛋白G（IgG）Fc 片段共价连接，水溶性增加，免疫原性降低，药效持续时间延长，减少DPP-4 灭活。使用哺乳动物细胞培养、并且用二硫键连接两个相同的肽链，每条肽链N-末端的GLP-1 类似物肽链共价连接到人免疫球蛋白G4 Fc 的重链（IgG4 Fc）。GLP-1 类似物通过融合到大的载体减慢其从身体中清除。GLP-1 类似物与内源性GLP-1 同源性高达90%，与DPP-4 结合的区域进行结构修饰，在潜在的T 细胞的表位和绑定Fc 受体形成半抗体的IgG4 Fc 组件区域也进行了修饰，这些改变旨在降低蛋白质的免疫原性，从而降低免疫排斥的风险。

DPP-4 快速灭活GLP-1，导致GLP-1 半衰期很短，仅有2~3 min。杜拉鲁肽是一种长效GLP-1 类似物，在健康成年人和T2DM 患者中，其药代动力学特征相似。杜拉鲁肽进入全身血液循环缓慢但吸收完全，每周注射1 次，2~4 周后达稳态，皮下注射达峰时间平均48 h，血浆峰浓度平均114 ng•mL-1。杜拉鲁肽注射部位（腹部，上臂，大腿）对系统暴露量无显著统计学差异。皮下注射杜拉鲁肽0.75 或1.5 mg，平均绝对生物利用度值分别为65% 和47%，分布容积分别为19.2和17.4 L。杜拉鲁肽通过蛋白质分解代谢途径分解成其组成的氨基酸。杜拉鲁肽的肾清除率低，药效活性的时间长，给予杜拉鲁肽0.75 或1.5 mg 后，两种剂量下杜拉鲁肽消除半衰期均为5 d。年龄、性别、种族或体重的对杜拉鲁肽的Cmax 和AUC 影响不大，此外，对于肝肾功能损伤的患者，临床上杜拉鲁肽的Cmax 和AUC 也无显著变化，无需调整剂量。

【不良反应】^[2]

1.  胃肠道不良反应：类似于其他GLP-1 受体激动剂，胃肠道不良反应最常见，包括恶心，呕吐和腹泻。给予本品1.50或0.75 mg，8%~29% 患者出现恶心，4%~17% 出现呕吐，8%~17% 出现腹泻。严重程度为轻微至中度，给药2 周后达到高峰，4 周内迅速下降。T2DM 患者大多数的胃肠道不良反应发生在首次药物后的2~3 d，随后逐渐下降。在AWARD-1 研究中，与安慰剂组相比，杜拉鲁肽1.50、0.75 mg的胃肠道不良反应事件发生率更高（47%、30% vs18%；P<0.001，P<0.05）。AWARD-5 研究中，治疗26 周后，与安慰剂组相比，杜拉鲁肽1.5 mg和0.75 mg 的胃肠道不良反应发生率更高（32%、23% vs 38%；P<0.001，P<0.05），相同剂量也高于西格列汀组（41%、37% vs 23%；均P<0.001）。

2.  胰腺炎：根据AWARD-2 研究，杜拉鲁肽组用药1 d后和302 d 后发生2 例急性胰腺炎，用药107 d 后发生1 例慢性胰腺炎，3 例患者中，2 例患者使用杜拉鲁肽1.5 mg，1 例患者使用杜拉鲁肽0.75 mg。因此，应监测胰腺炎的体征和症状，发生胰腺炎，停止用药。作为警告，FDA 将胰腺炎列入的风险评估和防御战略（REMS）计划。

3.  低血糖：低血糖的发生率与其他GLP-1 受体激动剂相似，未见显著相关的低血糖发生以及严重的低血糖发生的报告。与艾塞那肽相比，杜拉鲁肽的低血

糖发生更少（10.4%、15.9%，P=0.007）。杜拉鲁肽1.50 和0.75 mg，低血糖发生率较甘精胰岛素更少（55.3%、54.4%、69.1%；P=0.001，P<0.001），与二甲双胍低血糖的发生率没有显着差异（12.3%、11.1%、12.7%；P>0.05）。

4.  其他：注射部位反应偶有发生，报道频率较低。杜拉鲁肽抗药性的产生可能会导致疗效降低，产生安全性的变化。在临床试验中，出现杜拉鲁肽抗药性风险。在所有报告病例中，只有1 例超敏反应发生，患者在杜拉鲁肽治疗中出现皮疹和皮肤脱落[20]。

【联合用药】^[1]

1. 联用二甲双胍：AWARD-5纳入7％≤HbA1c≤9.5％糖尿病受试者1 098 名，随机分成3 组，均口服二甲双胍1 500mg/d，分别注射杜拉鲁肽0.75 mg/周、1.5 mg/周和口服西他列汀100 mg/d。第52 周，0.75 mg/周组和1.5 mg/周组的HbA1c 与LSM相比较分别降低了0.87％ vs. 1.10％，西他列汀组降低了0.39％，杜拉鲁肽两剂量组与西他列汀组的差异均有统计学意义（P＜0.001）；49％的0.75 mg/周组、58％的1.5 mg/周组和33％的西他列汀组受试者HbA1c＜7％，杜拉鲁肽两剂量组与西他列汀组的差异均有统计学意义（P＜0.001）。

2. 联用二甲双胍和吡格列酮：AWARD-1纳入7％≤HbA1c≤11％糖尿病受试者976 名，随机分成4 组，均每日口服耐受剂量的二甲双胍+吡格列酮，再分别注射杜拉鲁肽0.75 mg/周、1.5 mg/周、注射艾塞纳肽10 μg，bid 和每日口服安慰剂。0.75 mg/周组和1.5 mg/周组的HbA1c 与LSM相比较分别降低了1.3％ vs. 1.51％，艾塞纳肽组和安慰剂组分别降低了0.99％ vs. 0.46％，杜拉鲁肽两剂量组与艾塞纳肽组和安慰剂组的差异均有统计学意义（P＜0.001）。第26 周，66％的0.75mg/周组、78％的1.5 mg/周组、52％的艾塞纳肽组和43％的安慰剂组受试者HbA1c＜7％。 

【主要参考资料】

[1] 徐斯盛, 华小懿, 肖兰, 等. 新型长效胰高血糖素样肽-1 受体激动药——杜拉鲁肽[J]. 中国药房, 2015, 26(32): 4593-4595.

[2] 房舒舒, 赵华平, 陈茜, 等. 2 型糖尿病治疗药物杜拉鲁肽的研究进展[J]. 临床药物治疗杂志, 2018, 16(2): 22-26.

[3] 董先红, 朱江, 马帅. 治疗 2 型糖尿病新药杜拉鲁肽[J]. 中国新药杂志, 2015, 24(20): 2281-2283.