兰索拉唑羟基物的制备

背景及概述^[1]

兰索拉唑(Lansoprazole)是继奥美拉唑(Omeprazole)之后的第二个质子泵抑制剂，由日本武田公司研制，最初于1991年在法国上市。它通过抑制胃粘膜壁细胞的质子泵，即抑H+/K+2ATP酶的活性，持续而有力地抑制胃酸的分泌，对胃、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎及卓-艾氏结合症均有良好的治疗作用。2-羟甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶是合成兰索拉唑的重要中间体，现有的合成方法得到的是2-羟甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶的粗品，其中含有大量的杂质如兰索拉唑羟基物，不利于后期的物质合成和使用，严重的影响了产品质量的提高。

制备^[1]

兰索拉唑羟基物的分离纯化方法，包括以下步骤：将2-羟甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶粗品在减压下加热升华，所述减压下加热升华是指在升华过程开始处于常压下，然后启动真空泵减压至5mmHg，减压下加热升华的加热温度为130摄氏度。气化的2-羟甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶冷却凝华得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物，将得到的2-羟甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物加入溶剂中，搅拌混匀后再在溶剂中加入脱色剂，加热搅拌并且趁热滤去脱色剂，所述脱色剂为活性炭。得到的滤液进行冷却重结晶，滤取结晶物，将结晶物加热干燥即得到兰索拉唑羟基物成品。所述重结晶用甲醇水溶液作为溶剂。

所述甲醇水溶液中甲醇的体积浓度为30%。所述兰索拉唑羟基物一次分离纯化产物与溶剂、脱色剂的质量比为10：15：1。2-羟甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物在常温下加入溶剂中，加入脱色剂后升温至60摄氏度并且搅拌1小时，然后趁热滤去脱色剂。进行滤液重结晶时，将滤液冷却至10摄氏度并保持3小时，滤取的结晶物在70摄氏度下干燥2小时得到兰索拉唑羟基物成品。所得兰索拉唑羟基物成品颜色为白色，产品的色泽比较好，用高效液相色谱法对成品进行成分检测，其中兰索拉唑羟基物的纯度为99.87%，成品的各项指标符合规定。

主要参考资料

[1]  CN201510264980.0兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的分离纯化方法