N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的制备

背景^[1][2]

N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐是一种化工原料，也可用作化工医药中间体，主可用于合成抗哮喘药盐酸氮卓斯汀。

制备^[1]

合成反应路线如下：

(1)18gN-甲基-2-吡咯烷酮加入到37ml浓盐酸搅拌回流5小时。冷却，减压蒸去盐酸至干，剩下的固体物加入50ml冷的丙酮，搅动，冷却，固体物成结晶，冷冻使其完全析出，过滤，用15ml丙酮洗涤两次，抽干，干燥，得24.2g，总收率88.2％。

(2)在外浴为-5℃～0℃搅拌下，向150ml无水甲醇中滴加氯化亚砜40ml，保持内温不超过-3℃，约3小时滴加完毕，后加入步骤(1)的产物20g，反应液在25℃反应12小时，减压浓缩甲醇后，母液搅匀，备下步用。

(3)22g丙烯酸甲酯，20g三乙胺和150ml无水甲醇搅拌加热至25℃，在搅拌下滴加步骤(2)的母液，约1小时滴加完毕，升温至回流4小时，过滤，滤液减压蒸干；剩余物为浅黄色双酯(c)。

(4)加入80ml二甲苯，再加入10g叔丁醇钾搅拌回流半小时后，再均匀滴加由10g步骤(3)的双酯(c)，边滴加边蒸出副产物叔丁醇，2小时滴加完毕；回流3小时，反应物冷却至10℃，在搅拌下慢慢加入25g碎冰与25g浓盐酸的混合物，搅拌20分钟后，静止，分出酸层，二甲苯层再用浓盐酸20g和去离子水19g提取一次，合并酸层。

(5)把酸层加热回流约6小时，，再加入冰块约50g，萃取剂二氯甲烷100ml，冷冻下，用液碱调pH值至12.5，继续搅拌20分钟，静止，分出二氯甲烷层，水层再用30ml二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用10ml去离子水反洗一次。二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥。

(6)步骤(5)干燥后的二氯甲烷层水浴减压蒸去二氯甲烷，向剩余母液加入30ml的成盐溶剂异丙醇溶解，冷至10℃，用盐酸异丙醇调pH至1.0～2，静置，于0℃结晶。减压干燥。得土黄色N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐7.2g，收率95.64％(以双酯计)，熔点165.8～166.4℃，GC＝99％。

应用^[2]

用于合成抗哮喘药盐酸氮卓斯汀方法如下：

采用N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐和苯甲酰肼形成酰腙，再用硼氢化钾还原，最后再和2-（对氯苯乙酰基）苯甲酸缩合成4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐。

向反应釜中加入N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐100mol和苯甲酰肼110mol，在室温下搅拌反应1-5h，然后用冰盐水或冰盐浴冷至0~20℃；滴加2mol/LKOH的甲醇溶液50L，滴加时间为5h，再加入硼氢化钾130mol，继续冷却搅拌30分钟后，40~50℃下搅拌反应6h；再用CH₂Cl₂（萃取（1000ml×3），用50kgMgSO₄干燥后，再用加入含HCl的乙醚溶液成盐，脱溶；再加入1000kg纯水和2-（对氯苯乙酰基）苯甲酸100mol，再用20%的NaOH溶液调pH为7，搅拌回流2h，在搅拌下冷却，使油状物成为固体颗粒，用20%的NaOH调PH为9，使盐酸氮卓斯汀游离碱充分析出，静置，过滤，水洗后干燥；干燥后的4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐，先用丙酮加热溶解，加入活性炭，搅拌回流60min，趁热过滤，滤渣以热丙酮洗涤，滤液在冷却搅拌下用含HCl的异丙醇溶液成盐，冷冻、过滤，再用冷丙酮充分洗涤，抽干，在100℃下干燥，再用丙酮和乙醇分别重结晶一次，得到4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐（72kmol），含量达到：99.1%。

主要参考资料

[1][中国发明,中国发明授权]CN201010105361.4盐酸氮卓斯汀中间体N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法

[2]CN201110324488.X一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺