维罗非尼的制备方法

背景及概述^[1]

维罗非尼(Vemurafenib)，商品名为Zelboraf，是由罗氏(HoffmannLaRoche)公司开发的一种激酶抑制剂，用于不可切除或转移黑色素瘤、FDA批准的BRAFV600E突变患者的治疗，于2011年8月份由FDA批准用于治疗晚期转移性或不能切除的黑色素瘤；2012年2月20日，欧盟委员会批准维罗非尼用于治疗成人BRAFV600突变阳性、经手术不能切除或转移性黑色素瘤。

维罗非尼是一种小分子BＲAF激酶抑制剂，可以选择性与突变BＲAF的ATP结合域结合，从而抑制该酶的激活。美国食品和药品管理局(FDA)已批准维罗非尼应用于BＲAF基因突变的恶性黑色素瘤的治疗。然而，临床上同样具有BＲAF突变的结直肠癌患者单独应用维罗非尼的疗效却不理想，当维罗非尼与伊立替康等传统化疗药物以及其他靶向药物联合应用时，疗效显著增加。但多药联合应用极有可能发生药物相互作用，而目前关于维罗非尼相关的药物相互作用的报道极少。

制备^[1-2]

维罗非尼(Ⅰ)的制备：向接有搅拌、温度计、带有分水器的回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克甲苯，31.5克(0.10摩尔)N-[2，4-二氟-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺，17.0克(0.11摩尔)对氯苯乙醛，0.5克哌啶，加热，搅拌，83-85℃共沸回流带水缩合反应5小时；冷却至30℃，加入38.0克(0.32摩尔)N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，85-90℃搅拌反应6小时；冷却至30℃，加入70.0克10wt％氨甲醇溶液，50～55℃搅拌反应4小时。减压蒸馏回收甲醇和甲苯，向剩余物中加入200克异丙醇，加热至80℃，冷却，重结晶，过滤，干燥，得到43.9克维罗非尼，收率89.6％，液相纯度99.91％。

产物的核磁数据如下：

1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.32-7.41(m，4H)，6.57-6.68(m，3H)，4.0-4.5(NH，2H)，3.38-3.41(m，2H)，1.88(m，2H)，0.98(t，3H)

主要参考资料

[1]维罗非尼对UGT1A1介导的伊立替康代谢的抑制作用研究

[2]CN201711455557.4一种维罗非尼及其类似物的简便制备方法