(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的制备

背景及概述^[1]

(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺为有机胺化合物，其是合成西司他丁( Cilastatin) 的关键中间体之一。西司他丁是一种肾脱氢肽酶的抑制剂，可以提高亚胺培南( Imipenem) 在体内的稳定性临床实验表明，西司他丁与亚胺培南的复方制剂泰能，特别适用于治疗多重菌联合感染以及需氧菌和厌氧菌的混合感染。

制备^[1]

步骤一、一种(S)-二甲基环丙甲酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：

在装有温度计和滴液漏斗的1000 mL三口瓶中，加入(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双 (4-叔丁基-2-恶唑啉)（1.74 g, 5.94 mmol）、三氟甲磺酸亚铜（1.14 g, 5.4 mmol）和二氯甲烷（250 mL）室温（25~30℃）搅拌2 h。反应体系降温至-5~0℃，通入异丁烯至饱和后慢 慢滴加重氮乙酸乙酯（114 g, 1 mol），控制反应体系温度0℃，加毕后体系慢慢升温至室温（25℃），继续搅拌反应1 h；TLC检测EDA反应完全后，体系减压浓缩（T<30℃，-0.09 MPa），得到粗品减压精馏得到主馏分90 g，GC > 98 %，e.e.值>95 %。

步骤二、一种(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的制备方法，具体包括如下步骤：

在250 mL高压反应釜中加入(S)-二甲基环丙基甲酸甲酯(12.8 g, 0.1 mol)、无 水氯化钙(13.3 g, 0.12 mol)和甲醇氨(140 mL, 0~5℃配制的氨气饱和溶液)。温度升至 100~110℃，搅拌反应18~20 h。降至室温后，反应液减压浓缩后加入水(30 mL)升温回流，溶解澄清后降至室温后冰水浴搅拌1h，白色固体析出，滤出固体；水相用乙酸乙酯萃取（50mL*2）合并有机相浓缩得固体，共计得到9g，e.e.值>95 %。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410334308.X 一种手性二甲基环丙甲酰胺的制备方法