泊沙康唑主环的制备

发布日期:2020/3/24 14:44:23

概述^[1]

泊沙康唑主环(posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，于2006年在FDA上市的第二代三唑类抗真菌药物，商品名为NOXAFIL，原研厂家为先灵葆雅。先灵葆雅于1995年在US5661151A公开了泊沙康唑主环的合成路线，它以2'-氯-2,4-二氟苯乙酮为起始原料，通过Wittig反应，构型的翻转，最终得到终产品。但是该工艺线路太长，其中有四个步骤需要用NaH，并且第三步使用过氧化物，危险性太高。

制备^[2]

瑞士桑多斯股份公司于2012年公布以2'-氯-2,4-二氟苯乙酮为起始原料，通过制备格式试剂来替代wittig反应的路线。整个线路步骤短，反应条件温和，但是成品的异构体含量比较多，需要两次或两次以上纯化，损失比较大。反应路线如下：

印度MSNLaboratoriesLimited在US2014343285A1上于2012年公布路线：是由间二氟苯为起始原料，通过傅克酰基化，wittig，缩合酰胺，羟甲基化，卤代环合，还原，氨基烷基化，酯化得到目标产物，但是该线路容易产生分子内关环的杂质，虽然能除去，但是影响收率。

具体方法：

制备化合物F，按照如下步骤操作：

一、室温将450g(1eq)间二氟苯和360g(1eq)丁二酸酐加入到10L的三口瓶中，加入4.5L二氯甲烷(DCM)，然后分批加入1200g(2.5eq)AlCl3，温度不要超过30℃，颜色缓慢变橙红。加完后，室温反应4h，反应完全。将反应液缓慢倒入到3.6L6NHCl，并缓慢搅拌，温度不要超过30℃。分出有机相，水相再用1L*3DCM萃取，合并有机相，4.5L*2饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。向参与物中加入450mlDCM和4500ml正庚烷保温0～10℃打浆1h，过滤，正庚烷淋洗滤饼，晾干，得614g白色固体化合物A，Y＝80％，pur＝97.4％，KF＝0.03％。

二、氮气保护下将1422g(1.7eq)Ph3PMeBr和448g(2eq)t-BuONa加入到10L的三口瓶中，加入3L甲苯,20℃到25℃，反应1.5h，黄色悬浊液，称为试剂1。将500g(1eq)化合物A加到10L反应瓶中，再加5L甲苯，分批加入269.2g(1.2eq)t-BuONa，搅拌1.5h，呈白色糊状，称为试剂2。然后将试剂2加到试剂1中，升温至60-65℃反应5h，颜色缓慢变黄到棕色。将反应液倒入到4L1mol/L的NaOH，分离有机相，水相用DCM(2L*3)萃取杂质，水相用6NHCl调PH＝1-2。降温至10～20℃析晶，过滤，固体用水浆洗两次，45℃鼓风烘干，得化合物B398.4g。Y＝85.6％，Pur＝92.8％，KF＝0.15％。

三、室温取350g(1eq)化合物B加入到3.5LDCM(或氯仿)中，加入333.5g(2eq)三乙胺(或吡啶)，搅拌20分钟，降温到10-15℃滴加220g(1.1eq)PiV-Cl，反应呈乳白色悬浊液，15-20℃反应1.5小时，加入101g(0.5eq)DMAP，269g(1eq)(R)-4苯基-2-恶唑烷酮，175mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，加热回流15h小时，颜色缓慢变黑。将反应液倒入2.3L1mol/L的HCl淬灭，分离有机相，有机相用2.3L1mol/L的NaOH洗涤一次，饱和食盐水1L*2洗涤，Na2SO4干燥，过滤，旋干。向残余物加入1150ml异丙醇，室温搅拌0.5h，再降温至-20℃～-15℃搅拌1小时，抽滤，700L预冷异丙醇洗涤。烘干，得到土黄色固体化合物C496.4g，Y＝84％，pur＝99.4％。

四、室温取470g(1eq)化合物C加入到4.7LDCM中，氮气保护，冷却到-10℃，控温-10～-5℃滴加273.7g(1.1eq)TiCl4、240mlDCM溶液，然后在-10～-5℃滴加220.7g(1.3eq)DIPEA，加完后，-10～-5℃搅拌40min。控温-10～-5℃将260.6g(2.2eq)三聚甲醛溶解到720mlDCM中，滴加到反应液，然后滴加273.7g(1.1eq)TiCl4、240mlDCM溶液，保持温度-10～-5℃。加完后，升温到0℃搅拌1.5h到2h，此时溶液变澄清。用3.1L5％的NH4Cl溶液淬灭反应，分液，2L*2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩干。加入1.7L异丙醇，20℃搅拌溶解，加入1.7L正庚烷，在10℃搅拌3h，析出固体，抽滤，得到白色固体化合物D345g，Y＝68％，pur＝96.3％。

五、将325g(1eq)化合物D加入到的2.6LCH3CN中，降温-15℃～-10℃，加入Na2CO3(或碳酸钾，碳酸氢纳，三乙胺，吡啶)，然后加入I2，保持此温度搅拌3小时。将3L10％Na2S2O3倒入反应体系中淬灭反应，体系用1.5L*3DCM萃取，合并DCM，依次用1.5L10％Na2S2O3、1.5L水和1.5L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残余物中加入4.3L异丙醇，升温至70℃搅拌溶清，自然降至室温搅拌析晶3h，过滤，固体用异丙醇淋洗，烘干，得化合物E362g。Y＝84％，pur＝94.3％。

六、取340g(1eq)化合物E加入到850ml四氢呋喃(THF)中，降温到0℃，将39.8g(1.5eq)NaOH(或氢氧化钾)溶解到340ml水中，缓慢滴加到反应液中，控温0℃～5℃，滴完，保温反应1小时。反应液用800ml*3DCM萃取杂质。水相用6NHCl调PH＝2-3，10～20℃搅拌析晶20min，过滤，固体用水室温打浆，过滤，滤饼用水淋洗，55℃减压干燥，得白色固体化合物F200g，Y＝82％，pur＝97.1％。

用化合物F制备目标化合物J

按照如下步骤操作：

1)取180g(1eq)实施例1制备得到的化合物F加入1.8L甲醇中，氮气保护，降温至0～10℃，滴加175g(3eq)氯化亚砜(SOCl2)，然后回流反应12h，反应液减压浓缩干，残余物中加入900ml水，用300ml*3乙酸乙酯(EA)萃取，合并EA，300ml饱和碳酸钠洗，300ml水洗，300ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得化合物G190g，Y>100％，pur＝96.2％。

2)将150g(1eq)化合物G加入到1.5LDMF，加入178.6g(5eq)三氮唑钠和38ml1，3-二甲基丙撑脲(DMPU)，加热到100-110℃搅拌24小时。降温至室温，向反应液中加入1.5L水，用400ml*2DCM萃取杂质，有机相用300ml6NHCl萃取，盐酸水溶液用100ml*2DCM洗涤，分出盐酸水溶液，控温30℃以下滴加50％NaOH调PH＝8-9，用500ml*2EA萃取，合并EA，300ml*5水洗，300ml饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状物，加入200mlEA，搅拌溶解，滴加800ml正庚烷固体洗出，室温搅拌3h，抽滤，200ml正庚烷洗涤，得到白色固体化合物H86.9g，Y＝68.5％,pur＝95.2％。

3)将80g(1eq)化合物H加入到650mlTHF，搅拌溶解，再加入33.7g(1.0eq)氯化锌，降温至0～10℃，分批加入18.8g(2.0eq)硼氢化钠，加完后，回流反应4h。降至室温向反应体系滴加入1NHCl溶液淬灭，然后用饱和碳酸钠调至中性，体系用300ml*3EA萃取，合并EA，300ml饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到黄色油状物化合物I69.4g，Y＝95％，pur＝94.6％，直接投下一步。

4)将60g(1eq)化合物I到600mlDCM中，再加入24.6g(1.2eq)三乙胺(TEA)和2.5g(0.1eq)4-二甲氨基吡啶(DMAP)。氮气保护，降温至0℃一次性加入44g(1eq)4-甲基苯磺酰氯(TsCl)(TEA的量需要比TsCl多一些)升至室温反应过夜，反应液用200ml1NHCl洗涤，再用水100ml饱和碳酸氢钠洗涤，100ml饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到黄色油状物，加入360ml异丙醇，50～60℃搅拌溶解，滴加360ml正庚烷，降至室温析晶搅拌1.5小时，抽滤，用100ml正庚烷洗涤，得到白色固体化合物J泊沙康唑主环75.1g，Y＝82.2％，pur＝98.7％。