醋酸美伦孕酮的用途和制备方法

背景及概述^[1][2]

又叫醋酸美仑孕酮、美仑孕酮醋酸酯(melengestrolacetate,MGA)，化学名称为17α-乙酰氧基-6-甲基-16-亚甲基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮(1),是Upjoin等公司的产品,代号为BDH-1921、NSC-70968,具有抗肿瘤及孕激素样活性,还作为畜牧饲养的生长促进添加剂,被美国和一些除欧洲以外的国家广泛使用,能够改善饲养效率,从而加速牲畜体重的增加。

据报道它是抑制小母牛发情和排卵并提高体重增加的口服活性孕激素。其可以商品名从PfizerAnimalHealth购得。美国专利3,359,287讨论了通过用氯醌将17α-羟基-6α-甲基-16-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮-17-醋酸酯脱氢来制备醋酸美伦孕酮。美国专利4,154,748讨论了一种可替换的方法，其中通过包括17α-羟基-6-甲基-16-亚甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的乙酰化的方法来制备醋酸美伦孕酮。

美国批准了醋酸美伦孕酮用于饲喂给用于屠宰的小母牛，剂量为每日0.25至0.50mg/小母牛，以提高体重增加、改善增长效率和抑制发情。

制备^[2]

以双烯醇酮醋酸酯为原料,经过环合、热解、环氧化、破环氧环4步反应完成了D环的构建,再通过水解、氧化将AB环转化为3-酮-4-烯结构,最后经Mannich反应、消除、转位共9步反应合成目标物。

1、3β-羟基-16β-甲基-16α,17α-环氧-孕甾-5-烯-20-酮(5)的合成

由化合物2合成5参考文献的方法,3步反应的总收率为70%(文献收率为76%)。

2、3β,17α-双乙酰氧基-16-亚甲基-孕甾-5-烯-20-酮(6)的合成将2g(5.85mmol)化合物5溶于20mL苯中,加入4mL醋酐和催化量的对甲苯磺酸,回流5h。冷却,减压蒸除苯,残余物倒入200g碎冰水中,析出固体,抽滤,干燥,用丙酮重结晶,得1.93g化合物6,收率70%,mp148.0～149.0℃(文献mp145.0～146.0℃)。MSmz:451[M+Na]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.56(m,1H,6-H),5.39(m,2H,16-CH2),4.61 (m,1H,3-H),2.13(s,3H,20-CH3),2.06(s,3H,3-OCOCH3),2.03(s,3H,17-OCOCH3),1.03(s,3H,19-CH3),0.70(s,3H,18-CH3)。

3、3β-羟基-17α-乙酰氧基-16-亚甲基-孕甾-5-烯-20-酮(7)的合成

1.6g(3.74mmol)化合物6悬浮于50mL乙醇中,加入0.16mol·L^-1氢氧化钠溶液0.5mL,室温下搅拌2h。用4mol·L^-1醋酸调pH至7,倾入400g碎冰水中,过滤,滤饼干燥后,乙醇重结晶得1.22g化合物7,收率85%,mp167～170℃(文献mp168～170℃)。MSmz:409[M+Na]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.56(m,1H,6-H),5.42、5.36(m,2H, 16-CH2),3.53(m,1H,3-H),2.30(s,3H,20-CH3),2.05(s,3H,17-OCOCH3),0.82(s,3H,19-CH3),0.71(s,3H,18-CH3)。

4、17α-乙酰氧基-16-亚甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮(8)的合成

1.5g(3.89mmol)化合物7溶于60mL无水甲苯中,加入3mL环己酮,蒸馏至馏出液澄清,加入0.7g异丙醇铝,继续回流1.5h。冷却,依次用2mol·L-1硫酸溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂后,减压蒸除溶剂,向残余物中加入石油醚,析出固体,得1.0g化合物8,收率67%,mp220～223℃(文献mp227.0～227.5℃)。MSmz:385[M+1]⁺。¹HNMR(CDCl₃)δ:5.74(m,1H,4-H),5.57、5.43(m,2H,16-CH2),2.13(s,3H,20-CH3),2.09(s,3H,17-OCOCH3),1.19(s,3H,19-CH3),0.73(s,3H,18-CH3)。

5、17α-乙酰氧基-6-(N-苯基-N-甲基-氨基甲基)-16-亚甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮(9)的合成

1.0g(2.60mmol)化合物8溶于8mL四氢呋喃中,加入1mL原甲酸三乙酯、催化量的对甲苯磺酸,室温下搅拌2h。加入5滴吡啶,减压浓缩,加入8mL四氢呋喃、0.4mLN-甲基苯胺、催化量的对甲苯磺酸、0.5mL甲醛溶液,室温下搅拌过夜。加入20g冰水,过滤,滤饼真空干燥,得0.92g化合物9,收率70%,mp209～214℃。MSmz:504[M+1]⁺。IR(KBr)σ:3449,1735,1713,1666,1598,747,690cm^-1。¹H-NMR (CDCl₃)δ:6.71～7.27(m,5H,N-Ar),5.85(m,1H,4-H),5.55、5.39(m,2H,16-CH2), 3.74(dd,1H,J=10.5,14.5Hz),3.25(dd,2H,J=4.5,14.5Hz,N-CH2), 2.98(s,3H,N-CH3), 2.14(s,3H,20-CH3),2.05(s,3H,17-OCOCH3),1.30(s,3H,19-CH3),0.73(s,3H,18-CH3)。

6、17α-乙酰氧基-6,16-双亚甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮(10)的合成

0.9g(1.79mmol)化合物9溶于10mL四氢呋喃中,加入7mL浓盐酸,室温下搅拌3h。倾入到100g冰水中,过滤得中间体(10)0.53g,收率70%,mp212～214℃。MSmz:397[M+1]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.92(m,1H,4-H),5.59～5.45(m,2H,6-CH2), 5.08～4.96(m,2H,16-CH2),2.14(s,3H,20-CH3), 2.06(s,3H,17-OCOCH3),1.10(s,3H, 19-CH3),0.73(s,3H,18-CH3)。

7、醋酸美伦孕酮(1)的合成

0.5g(1.26mmol)化合物10溶于15mL甲苯中,加入0.95mL醋酐、80mg对甲苯磺酸,在85℃下反应6.5h。冷却,加入10mL甲醇、6mol·L^-1盐酸1.5mL,在氮气保护下反应2h。加入20g冰水,乙醚提取(20mL×3),饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤有机层,无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂后蒸除溶剂得0.33g目标化合物1,收率67%,mp223～226℃(文献mp224～226℃)。MSmz:397[M+1]⁺。IR(KBr)σ:1736,1715,1664,1624,1260,880cm^-1。1H-NMR(CDCl3)δ:5.92(m,1H,4-H), 5.88(s,1H,7-H),5.60～5.45(m,2H,16-CH2),2.14(s,3H,20-CH3),2.04(s,3H, 17- OCO CH3),1.85(s,3H,6-CH3),1.10(s,3H,19-CH3),0.72(s,3H,18-CH3)。元素分析C25 H33O4,计算值(%):C75.76,H8.08;实测值(%):C75.51,H7.95。

主要参考资料

[1][中国发明,中国发明授权]CN200880124647.8使用醋酸美仑孕酮和齐帕特罗或其盐的联合治疗

[2]寻国良,廖清江.美仑孕酮醋酸酯的合成新工艺[J].中国药物化学杂志,2005(03):170-172.