盐酸埃克替尼的药理作用与合成

背景及概述^[1][2]

盐酸埃克替尼是我国自主研制的新型EGFR-TKI，现已在临床广泛应用。埃克替尼(Icotinib)是2011年由浙江贝达药业自主开发而成的一种抗肿瘤靶向治疗的药物，是中国个有自主知识产权的小分子抗肿瘤药。埃克替尼不仅对晚期非小细胞肺癌有效，可以改善疾病相关症状，而且对其他实体瘤也有抗肿瘤作用，包括前列腺癌、乳腺癌等。同其他同类药，易瑞沙(Iressa) 和特罗凯(Tarceva)相比，药效差不多，但毒性最低。其高效和低毒等特征 为埃克替尼争取市场份额带来极大的优势。

^合成[1]

一、化合物A的合成

1、化合物2的合成

将79.5g3，4-二羟基苯腈、272g碳酸钾、乙腈(6L)加入10L三口反应瓶中，搅拌溶 解，加热回流，回流状态下滴加化合物1的乙腈溶液(化合物1，200g；乙腈，2L)，滴加 完毕，HPLC监测反应完成，冷却至室温，过滤，除去溶剂，所得固体用乙酸乙酯溶解， 过滤，滤液浓缩，所得残留物用石油醚溶解，旋蒸，所得固体纯化，得18.9g化合物2。

2、化合物A的合成

41.6g化合物2溶于580ml乙酸中，30℃下滴加83ml发烟硝酸，滴毕，30℃下滴加42ml 浓硫酸，室温反应过夜，TLC监测反应完成，反应液倒入4L冰水中，析出固体，过滤， 冷水洗涤(500ml×2)，真空35℃干燥，得化合物A的粗品46g，异丙醇重结晶纯化，得 33g化合物A。

1HNMR(CDCl3-δppm)：7.90(s，1H)；7.36(s，1H)；4.33～4.36(m，4H)；3.87～ 3.89(m，4H)；3.737(s，4H)。

二、化合物B的合成

32g化合物A、30.5g铁粉、5％乙酸的甲醇溶液1070ml加入2L反应瓶中，加热回流， TLC监测反应结束冷却浓缩，乙酸乙酯溶解，过滤，无水NaSO4干燥，除去溶剂得23g 化合物B。

1HNMR(d6-DMSO-δppm)：7.07(s，1H)；6.36(s，1H)；5.73(s，2H)；3.95～4.22 (m，4H)；3.77～3.78(m，2H)；3.34～3.62(m，6H)。

三、化合物C1的合成

500mL三口瓶中，加入5g化合物B、5gN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及160ml二氧 六环，加热至回流，TLC监测反应进程，反应时间约12小时，反应结束后，冷却至室温， 旋干反应液得5.8g化合物C1。

1HNMR(CDCl3-δppm)：7.56(s，1H)；7.15(s，1H)；6.5l(s，1H)；4.12～4.18(m， 4H)；3.89～3.91(m，2H)；3.78～3.80(m，6H)；3.07(s，6H)。

四、埃克替尼的合成

5g化合物C1、2.2g间氨基苯乙炔、230ml乙酸加入500ml反应瓶中，加热至100℃， TLC监测反应。反应结束，旋干反应体系，加入甲醇，震荡分散，过滤，甲醇洗，得5g 埃克替尼。

1HNMR(d6-DMSO-δppm)：11.98(s，1H)；9.50(s，1H)；8.53(s，1H)；8.14(s， 1H)；8.04～8.05(m，1H)；7.90～7.92(m，1H)；7.38～7.42(m，1H)；7.31(s，1H)；7.20～7.22 (m，1H)；4.29～4.30(m，4H)；4.21(s，1H)；3.74～3.81(m，4H)；3.64(s，4H)；1.91 (s，3H)；

五、盐酸埃克替尼的合成

700mg埃克替尼加入100毫升反应瓶中，加入40ml甲醇，搅拌下通入氯化氢气体或 浓盐酸，结束后，过滤得粗品盐酸埃克替尼，并用异丙醇重结晶纯化，得760mg盐酸埃克替尼。

1HNMR(d6-DMSO-δppm)：11.37(s，1H)；8.87(s，1H)；8.63(s，1H)；7.90(s， 1H)；7.78～7.80(d，1H)；7.48～7.52(m，1H)；7.40～7.41(m，2H)；4.36～4.38(d，4H)； 4.30(s，1H)；3.75～3.81(d，4H)；3.61(s，4H)。

药理作用^[2]

埃克替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。埃克替尼抑制EGFR酪氨酸激酶活性的半数有效浓度（IC50）为5nM，在所测试的88种激酶中，500nM浓度的埃克替尼只对EGFR野生型及其突变型有明显的抑制作用，对其它激酶均没有抑制作用，提示埃克替尼是一个高选择性的EGFR激酶抑制剂。体外研究和动物实验表明埃克替尼可抑制多种人肿瘤细胞株的增殖。

临床应用和适应症^[2]

本品单药适用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。该适应症主要基于一项随机、对照、双盲研究中显示出盐酸埃克替尼（以下简称埃克替尼）对于这类患者无进展生存期的疗效不劣于吉非替尼，进一步的总生存数据尚在收集中。

药物相互作用^[2]

目前埃克替尼尚未进行正式的药物相互作用研究。体外试验表明，埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，未发现对大鼠肝P450酶有明显诱导作用。因此，在与下列药物合用时应注意潜在的药物相互作用：CYP2C19诱导剂（如氨鲁米特）和CYP3A4诱导剂（如奈夫西林、奈韦拉平、苯巴比妥和利福霉素类）；CYP2C9底物（如华法林）和CYP3A4底物（如苯二氮卓类、钙通道阻断剂、那格列奈、麦角碱衍生物等）。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201510388082.6 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体

[2] 盐酸埃克替尼片说明书