1-Boc-3-羟基吡咯烷的制备方法

背景及概述^[1]

1-BOC-3-羟甲基吡咯烷是一种十分重要的医药中间体，其是很多医药、农药及辅助剂的重要合成原料，例如通道受体激动剂、受体调节剂等，包括治疗疼痛、中枢神经系统疾病、神经性病变、炎症等疾病。近年来，一系列含有1-BOC-3-羟甲基吡咯烷结构的新药被发现，市场上对该中间体的需求越来越大。但是目前1-BOC-3-羟甲基吡咯烷的合成方法介绍的比较少，传统的合成方法产率较低，不适于工业化生产。

制备^[1]

一种1-BOC-3-羟甲基吡咯烷的制备方法，包括以下步骤：

(1)将环氧氯丙烷加入到反应器中，控制反应温度为20℃，同时滴加硫酸溶液和氰化钠溶液，边滴加边搅拌，滴加完毕后反应5h，反应结束后，采用氯仿萃取，萃取得到的有机层用去离子水洗涤至中性，并用无机硫酸钠干燥，去除氯仿，得到4-氯-3-羟基-丁腈，其中，环氧氯丙烷、硫酸、氰化钠的摩尔比为1:1:1；

(3)将硼氢化钠与四氢呋喃加入到烧瓶中，在0-10℃下，以2ml/min的速度向三口烧瓶中加入三氟化硼乙醚，滴加完毕后反应20min，反应完成后继续滴加4-氯-3-羟基-丁腈的四氢呋喃溶液，滴加完成后反应2.5h，反应结束后升温至75-85℃，恒温回流6h，回流结束后降温至10℃以下，以5ml/min的速度加入去离子水，然后加入碳酸钠，升温至60-70℃，反应15h，制得3-羟基吡咯烷，其中，硼氢化钠、4-氯-3-羟基-丁腈、碳酸钠的重量比为1：0.2：0.5；

(4)降温至20-30℃，向烧瓶中以5ml/min的速度滴加二碳酸二叔丁酯与四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后反应3h，反应结束后用氯仿萃取3次，得到的有机层用无水硫酸镁干燥，之后蒸干氯仿后加入石油醚，冷冻结晶，过滤得到1-BOC-3-羟基吡咯烷；

(5)将步骤(4)制得的1-BOC-3-羟基吡咯烷和氢氧化钠装入带有电磁搅拌装置、温度计、压力和水分分离器的1L不锈钢制高压釜中，在氮气气氛下升温至200℃，反应4.5h，然后向高压釜中通入二氧化碳，在210℃和6kgf/cm2压力下搅拌2h，反应结束后冷却至60℃，向反应物中加入去离子水搅拌混合均匀，升温至65℃，分液，在得到的水层中加入硫酸析出结晶，过滤，用去离子水洗涤3-5次，干燥后，得到1-BOC-3-羧基吡咯烷；

(6)向烧瓶中加入1-BOC-3-羧基吡咯烷，加入浓硫酸作为催化剂，升温至90-100℃，向烧瓶中以2.5ml/min的速度滴加甲醇，滴加完毕后，继续回流8h，然后冷却至室温，采用有机溶剂萃取、脱溶，真空蒸馏并收集288-289℃/760mmHg的馏分，得到1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷；

(7)向烧瓶中加入环戊基甲基醚作为溶剂，继续加入1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷，并加入氢化铝锂，搅拌混合均匀，升温至70℃，加入Pt/C催化剂，反应5h，反应结束后过滤，滤液真空蒸馏除去环戊基甲基醚，得到1-BOC-3-羟甲基吡咯烷，其中，1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷、氢化铝锂、催化剂的摩尔比为1：2：0.1。

主要参考资料

[1] CN201610347613.1一种1-BOC-3-羟甲基吡咯烷的制备方法