(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮的制备

概述^[1]

(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮是一种医药中间体，可用于制备卡非佐米。2012年7月20日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了卡非佐米(carfilzomib)用于治疗之前接受至少2种药物（包括硼替佐米和免疫调节剂治疗）的多发性骨髓瘤（MM）患者。

制备^[1]

(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮即上图中的化合物K。

向化合物A的二氯甲烷溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐、HATU和N,N-二异丙基乙胺，然后搅拌0.4-0.9h得反应体系，将反应体系加入到过量的柠檬酸水溶液中，再加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后得粗品，然后用200-300目硅胶柱分离纯化得中间产物1；在-15--5℃、氮气环境下向中间产物1的四氢呋喃溶液中加入格氏试剂，冰水浴下搅拌10-14h，然后加入过量的饱和氯化铵水溶液中，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、过滤、干燥后再用200-300目硅胶柱层析得中间产物2；将中间产物2和苯甲腈溶于乙醇中，冰水浴下加入碳酸钾和双氧水，0-4℃下反应36-48h，然后加入水和乙酸乙酯淬灭，再用乙酸乙酯萃取、饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤后、过滤、干燥，经200-300目硅胶柱层析得中间产物3；冰水浴下向中间产物3的二氯甲烷溶液加入中间产物3物质的量的5-10倍的三氟乙酸，20-30℃下搅拌0.4-0.9h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，再经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、过滤、干燥即得(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮；其中N,O-二甲基羟胺盐酸盐的用量为化合物A物质的量的1-1.5倍，HATU的用量为化合物A物质的量的1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物A物质的量的2-5倍；格氏试剂的用量为中间产物1的物质的量的10-15倍；双氧水的用量为中间产物2物质的量的8-10倍，苯甲腈的用量为中间产物2物质的量的0.3-0.7倍，碳酸钾的用量为中间产物2物质的量的1-1.5倍。

(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮的制备中所用格氏试剂通过以下步骤制得：20-30℃下将镁条、四氢呋喃和碘加入容器中，用氮气置换后，30-40℃搅拌10-20min，加入2-溴丙烯总质量10-30%的2-溴丙烯，搅拌30-60min后加入剩余的2-溴丙烯，40-50℃下保温1-2h即得。

主要参考资料

[1][中国发明,中国发明授权]CN201410107408.9一种卡非佐米的制备方法