1-Boc-L-吖啶-2-羧酸的制备

背景及概述^[1]

1-Boc-L-吖啶-2-羧酸的母核结构S-氮杂环丁烷-2-羧酸是一种重要的医药中间体存在于很多天然产物中。作为医药中间体可以用于合成凝血酶抑制剂Melagatran或者Exenta，在多肽化学上作为脯氨酸的一种低级同系物。在不对称催化合成上可以用于酮的不对称还原(Tetrahedron：Asymmetry1992，3，859；Angew.Chem.Int. Ed.1998，37，1986)；迈克尔加成(J.Org.Chem.1996，61，3520.)；环丙烷化(Tetrahedron1998，54，629.)；以及Diels-Alder反应(Tetrahedron1998，54，4991.)等。

制备^[1]

步骤一，(R)-2-(3-(N-苄氧羰基)-5-氧-1，3-氧氮杂环丁烷基)乙酸即化合物b的合成：

在250mL圆底烧瓶中加入Cbz-N-天门冬氨酸甲酯(13.4g，0.05mol)，多聚甲醛(4.8g)，催化量的对甲苯磺酸(1g，0.005mol)以及150mL甲苯。然后套上回流冷凝管，加热回流4个小时TLC显示反应已不再进行。浓缩掉甲苯，反应物用150mL乙酸乙酯溶解，然后5％的碳酸氢钠溶液(50mLx3)萃取，水层在冰浴条件下用2N的盐酸酸化到pH为2-3左右。然后用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后得到13.1g淡黄色糖浆。

步骤二，N-Cbz-天门冬氨酸单甲酯即化合物c的合成：

250mL三颈烧瓶中加入0.1M的甲醇钠的甲醇溶液(940mL，0.094mol)，在氮气保护的干燥条件下体系冰浴冷却到0℃，然后将上步骤所得淡黄色油状物(13.1g，0.047mol)溶解在20mL无水甲醇中滴入上述冷却体系中，大约30分钟滴加完毕。0℃下搅拌反应1h，升到室温后加热回流3h。后冷却到室温加入0.5M稀盐酸(120mL)调到弱酸性，然后浓缩掉甲醇，水相用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，无水硫酸钠干燥后浓缩得单酯化产物化合物c11.8g，产率90％。未经纯化直接用于下步反应。

步骤三，(S)-2-N-Cbz-氨基-4-羟基丁酸甲酯即化合物d的合成

上述所得单酯化产物化合物c(10g，0.036mol)溶解在无水THF(50mL)里，冰盐浴冷却到-10℃，然后加入N-甲基马菲林(3.64g，0.036mol)。体系搅拌5分钟后滴加乙氧酰氯(3.9g，0.036mol)滴加完毕后-10℃搅拌15min。加入硼氢化钠(2.72g，0.072mol)，然后维持在0℃以下缓慢滴加甲醇(40mL)，大约15min滴完。然后体系在冷却下搅拌30min，撤掉冰浴，室温搅拌1h。然后在冰浴下加入1NHCl50mL淬灭反应。浓缩掉溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(50mLx3)。有机相分别依次用1NHCl(30mLx2)洗涤，水(50mL)洗，5％碳酸氢钠洗(30mLx2)以及盐水50mL洗。最后无水硫酸钠干燥浓缩后得到淡黄色油状物。柱层析(乙酸乙酯和石油醚洗脱)得无色油6.5g，产率67％。1H-NMR(400M，CDCl3)ppm7.50-7.40(m，5H)，5.71(d，1H，J=7.5Hz)，5.26-5.10(m，2H)，4.66(m，1H)，3.86(s，3H)，3.86-3.73(m，2H)，2.45(br，1H)，2.30-2.22(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)。

步骤四，N-Cbz-O-甲磺酸酰基-L-高丝氨酸甲酯即化合物e的合成：

上步所得粗产物N-Cbz-L-高丝氨酸甲酯(6g，22.4mmol)溶解在二氯甲烷50mL里冷却到0℃，然后加入三乙胺(3.4g，33.6mmol)搅拌10min，然后滴入甲磺酰氯(3.08g，27.0mmol)混合物在0℃搅拌1h，然后于室温下搅拌一个小时。反应完全后体系加入二氯甲烷稀释(100mL)，有机层依次用水洗(50mLx2)，1N盐酸洗(30mLx3)，饱和碳酸钠洗(50mLx2)盐水洗(50mL)。无水硫酸钠干燥，浓缩后得到淡黄色油状物7.7g，产率99％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：ppm7.40-7.34(m，5H)，5.71(d，J=6.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.60(m，1H)，4.38(m，2H)，3.86(s，3H)，2.96(s，3H)，2.38(m，1H)，2.24(m，1H)。

步骤五，1-Boc-L-吖啶-2-羧酸即化合物g的合成：

上步所得N-Cbz-O-甲磺酸酰基-L-高丝氨酸甲酯(7g，20.3mmol)溶解在50mL甲醇里，加入10％Pd/C0.7g，浓盐酸1.7mL。室温下常压氢化过夜。过滤，浓缩后得N脱保护产物O-甲磺酸酰基-L-高丝氨酸甲酯的甲醇溶液。然后力入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)，体系在50-80℃加热反应6h得到环化产物氮杂环丁烷-2羧酸甲酯。然后旋掉体系溶剂，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，无水硫酸钠干燥浓缩后为黏稠液体，然后加入50mL甲醇稀释得淡黄色溶液。

上述溶液中加入三乙胺(7mL，50mmol)，搅拌15min后加入二叔丁氧酰基碳酸酐(4.06g，24mm0l)。混合物室温搅拌过夜(16h)。反应物浓缩后加入水(70mL)稀释，然后乙酸乙酯萃取(30mLx3)，有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗(30mLx2)，水洗(30mL)，2N盐酸洗(30mLx2)，无水硫酸钠干燥浓缩得到黄色油1-Boc-L-吖啶-2-羧酸3.4g，产率78％，粗产物直接在20％氢氧化钠溶液15mL里加热水解3h，冷却后加入水(20mL)稀释，然后用6N盐酸调节体系pH到3左右，乙酸乙酯萃取(20mLx3)，无水硫酸钠干燥浓缩后得无色油状物1-Boc-L-吖啶-2-羧酸2.9g，92％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：ppm9.37(s，1H)，4.73(dd，J=9Hz，1H)，3.82-4.15(m，2H)，2.02-2.76(m，2H)，1.45(s，9H).(C=1CHC13)。

主要参考资料

[1][中国发明,中国发明授权]CN201010561958.X一种制备S-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸的新方法【公开】/一种制备(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法【授权】