血栓调节蛋白抗体的应用研究
发布日期:2020/3/5 18:34:27
背景[1-3]
血栓调节蛋白抗体是用血栓调节蛋白对异种无菌动物进行系统免疫使其体内产生的一种特异性结合血栓调节蛋白的免疫蛋白。
血栓调节蛋白(Thrombomodulin,TM)与凝血Chemicalbook酶结合后可降低凝血酶的凝血活性,而加强其激活蛋白C的活性。由于被激活的蛋白C具有抗凝作用,因此,TM是使凝血酶由促凝转向抗凝的重要的血管内凝血抑制因子。TM为一单链的跨膜糖蛋白,相对分子质量75000,降解二硫键后相对分子质量为105000。其基因定位于第20对常染色体,含有18个外显子,无内含子,长度为3.7kb,能转录碱基1725bp,其表达产物由575个氨基酸组成。③富含丝氨酸、苏氨酸区域或O2结合糖链区:该区为肝素样多糖结构在TM分子上的附着部位,与TM抑制凝血酶的活性有密切关系,有可能是凝血酶在TM分子上的第二结合部位。O糖基位点中的硫酸软骨素对凝血酶与TM的结合起稳固作用。④由23个氨基酸组成的跨膜区:主要由疏水氨基酸组成,无其他的已知受体蛋白的同源序列。在人血、尿中发现的TM,可能来源于分解的跨膜成分。⑤C端胞浆区:与TM的降解和内吞作用有关。TM在调节血栓形成过程中作用是极其复杂的,它在不同水平通过不同机制调节机体凝血与抗凝血的平衡,并可作为细胞黏附分子的一员,参与调控肿瘤细胞的增生和侵袭。
应用[4][5]
用于血栓调节蛋白对肺癌细胞致瘤性和迁移的抑制作用及其机制研究
血栓调节蛋白(Thrombomodulin,TM)是血管内皮细胞膜蛋白,在抗血栓、抗炎症、血管保护等方面具有重要作用,被称为是“血管保护神”。近年来有文章报道,TM在肺癌等多数肿瘤组织中被下调,且其表达水平下调与肿瘤患者预后差相关。然而血栓调节蛋白在肺癌细胞中的作用机制还不完全清楚。阿托伐他汀钙(atorvastatin,ATV),是用于降低胆固醇的药物,目前仅有少数文章发现在人主动脉内皮细胞中,ATV可使TM表达升高,但在肺癌中ATV是否促进肺癌细胞TM表达还没有报道。因此,用不表达TM的肺癌细胞为模型,用不同浓度的ATV对SPC-A-1进行处理。结果表明,ATV可以诱导TM基因高表达,并能抑制SPCA-1的克隆形成能力,揭示ATV降低肺癌细胞的致瘤性。为了进一步探索TM是否有抗肺癌作用,将TM的cDNA稳定转入两株不表达TM的肺癌细胞95D和SPC-A-1,使TM在细胞中稳定高表达。结果表明,TM高表达显著降低肺癌细胞的生长能力,将细胞周期阻滞在G0/G1期;并且有效降低肺癌细胞的克隆形成能力。此外,TM过表达可以有效抑制肺癌细胞的迁移侵袭能力。分子机制研究发现,TM可以提高E-cadherin并降低N-cadherin的表达量,提示TM使EMT发生逆向改变,从而降低肺癌细胞的致瘤性。同时,将表达TM的A549肺癌细胞用TM shRNA沉默掉,发现TM抑制后,A549的迁移及侵袭能力增强,E-cadherin的表达量降低,N-cadherin的表达量升高。以上研究结果表明,ATV可能通过使TM高表达发挥抗癌作用。在肺癌的发生和发展过程中,TM可能是一个抑癌蛋白,这为以后在临床上进行TM基因治疗和采用ATV进行抗肺癌治疗,提供了新的策略和手段。
参考文献
[1]On the pharmacogenetics of non-small cell lung cancer treatment[J].Santarpia,Rolfo,Peters,Leon,Giovannetti.Expert Opinion on Drug Metabolism&Toxicology.2016(3)
[2]Epigenetics and cancer metabolism[J].Christelle Johnson,Marc O.Warmoes,Xiling Shen,Jason W.Locasale.Cancer Letters.2015(2)
[3]Molecular damage and lung tumors in cigarette smoke–exposed mice[J].Alberto Izzotti,Alessandra Pulliero.Ann.N.Y.Acad.Sci..2015(1)
[4]MiR-215/192 participates in gastric cancer progression[J].Y.J.Xu,Y.Fan.Clinical and Translational Oncology.2015(1)
[5]郑娜娜.血栓调节蛋白对肺癌细胞致瘤性和迁移的抑制作用及其机制[D].苏州大学,2016.
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