3α，17β-(二羟基)-2β-(吗啉-1-基)-16-(吡咯烷-1-基)-5α-雄甾烷的制备

背景及概述^[1]

罗库溴铵（Rocuroniumbromide）为单季铵类固醇中效肌松药，由荷兰Organon公司研发，1994年在美国首次上市。本品作为麻醉辅助用药，用于麻醉时的气管插管和手术时的肌肉松弛，具有起效快，持续时间短，恢复迅速，不产生心动过速和血压变化，无组胺释放等特点。该药为目前国际上应用最广泛的肌松药。欧洲报道的罗库溴铵的合成，以2α，3α，16α，17α-二环氧-17β-乙酰氧基-5α-雄甾烷为起始原料，四氢吡咯进攻16，17位环氧，开环引入16β吡咯烷基，再用吗啉进攻2，3位环氧，开环引入2β吗啉基，再经还原，乙酰化，与烯丙基溴反应，季铵化制得罗库溴铵，该路线四氢吡咯进攻环氧反应时，有2个环氧基团，化学选择性差。3α，17β-(二羟基)-2β-(吗啉-1-基)-16-(吡咯烷-1-基)-5α-雄甾烷为罗库溴铵合成中间体。

制备^[1]

3α，17β-(二羟基)-2β-(吗啉-1-基)-16-(吡咯烷-1-基)-5α-雄甾烷制备如下：

1）化合物2（2α，3α-环氧-17-酮-5α-雄甾烷）的合成

往洁净、干燥的250ml的三口瓶中加入5α-雄甾-2-烯-17-酮（27.2g，0.1mol）、三氯甲烷（140ml），搅拌溶解，降温至0-5℃，并控制内温低于5℃，缓慢加入含m-CPBA（16.0g，0.102mol）的三氯甲烷溶液（32ml），控制内温0-5℃，搅拌反应5-6h，反应液用1.5mol/L氨水（60ml*2）洗涤，再用水洗涤至中性，并用淀粉碘化钾试纸检测m-CPBA去除干净为止，有机相用饱和食盐水（30ml）洗涤，再加入5g无水硫酸钠干燥4-5h，过滤，减压浓缩得25.7g油状物，甲醇重结晶，真空干燥，得目标化合物化合物2（2α，3α-环氧-17-酮-5α-雄甾烷）22.4g，收率：77.7%。

2）化合物3（2β-（4-吗啉基）-3α-醇-17-酮-5α-雄甾烷）的合成

往洁净、干燥的250ml的三口瓶中加入2α，3α-环氧-17-酮-5α-雄甾烷（20.0g，0.069mol）、三氯化铁（0.2g）、吗啉（60g，0.689mol），纯化水（200g）升温至回流，搅拌反应12-15h，减压除去水和吗啉，得到粗品产物，再用丙酮重结晶，得目标化合物化合物3（2β-（4-吗啉基）-3α-醇-17-酮-5α-雄甾烷）18.7g，收率：72.2%。

3）化合物4（2β-（4-吗啉基）-3α-醇-16β-溴-17-酮-5α-雄甾烷）的合成

往洁净、干燥的250ml的三口瓶中加入2β-（4-吗啉基）-3α-醇-17-酮-5α-雄甾烷（15.0g，0.04mol）、甲醇（60ml）、溴化铜（26.8g，0.12mol）升温至回流，搅拌反应12-13h，减压浓干溶剂，加入100g纯化水，再用60ml*2的二氯甲烷萃取，合并有机相，再用30ml饱和食盐水洗涤，然后5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓干溶剂，再用丙酮重结晶，得目标化合物化合物4（2β-（4-吗啉基）-3α-醇-16β-溴-17-酮-5α-雄甾烷）14.2g，收率：78.2%。

4）化合物5（2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇）的合成

往洁净、干燥的250ml的三口瓶中加入2β-（4-吗啉基）-3α-醇-17-酮-5α-雄甾烷（12.0g，0.026mol）、乙腈（60ml）、吡咯烷（9.4g，0.132mol）升温至回流，搅拌反应4-6h，减压浓干溶剂，再加入甲醇（60ml），降温至-5℃-0℃，控制内温低于0℃，加入硼氢化钠（1.93g，0.052mol），氮气置换并保护，升温至室温（20-25℃）搅拌2-3h，反应完毕，将反应液倒入200ml纯化水中，析出大量类白色固体，过滤，减压干燥，再将固体用丙酮重结晶，得化合物5（2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇）7.2g，收率62.1%。

5）化合物63α，17β-(二羟基)-2β-(吗啉-1-基)-16-(吡咯烷-1-基)-5α-雄甾烷的合成

往洁净、干燥的100ml三口瓶中加入化合物5（6.0g，0.013mol）、二氯甲烷（30ml）、乙酰氯（1.1g，0.014mol），室温（20-25℃）搅拌反应5-6h，加入30ml水，分出二氯甲烷相，再用15ml饱和食盐水洗涤，再用5g无水硫酸钠干燥4-5h，过滤，减压浓干溶剂得淡黄色油状物化合物6（2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）-17β-乙酰氧基-5α-雄甾烷-3α-醇）5.7g，收率：89.7%。

主要参考资料

[1] CN201710428968.8一种罗库溴铵新的制备方法