右美沙芬

发布日期:2018/7/17 10:34:25

【背景及概述】^[1][2]

感冒，是由多种病毒引起的上呼吸道感染，俗称“伤风”，是四季均可发生的常见呼吸道疾病。具有广泛的流行性和传染性，若不及时控制，可以引起并发症如病毒性肺炎、心肌炎等，严重危害人类健康。感冒临床上又分为普通感冒与流行性感冒。支气管炎是冬季中老年人的常见病，多因急性支气管炎未及时治愈转变而成。据统计，我国50岁以上中老年人发病率为15％～30％左右。临床上常表现为咳嗽、咳痰，或伴有气短、喘息等，严重者可并发肺气肿、肺心病等。感冒和支气管炎的症状大多以咳嗽、咯痰为主要症状。咳嗽是呼吸系统受到刺激时所产生的一种防御性反射活动，痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜引起咳嗽，并加重感染。因此，必须使用镇咳祛痰药以缓解病情。

右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃)为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用，是一种强力中枢性镇咳药，其镇咳强度与可待因相等或略强。由于该品种耐药性及成瘾性均较低，因而是一种适合长期服用或高剂量使用的镇咳药物。该药已经被多国药典收载，也是我国在该领域需要重点发展的重要品种之一。

【规格】^[3]

片剂15毫克；

口服液：120毫升：180毫克；

糖浆：100ml含氢溴酸右美沙芬0.3克，愈创木酚甘油醚2.0克。

【用法用量】^[3]

片剂：口服。成人，一次1～2片，一日3～4次。

口服液：口服。12岁以上儿童及成人：一次10-20毫升（2-4瓶盖），一日3-4次。瓶盖可做量杯用，每盖至刻线5毫升。

糖浆：口服。成人一次10 毫升，一日3次，24小时不超过4次。

【适应症】^[3]

右美沙芬用于干咳，包括上呼吸道感染（如感冒和咽炎）、支气管炎等引起的咳嗽。

【药理作用及作用机制】^[3]

右美沙芬为中枢性镇咳药，可抑制延脑咳嗽中枢而产生镇咳作用。其镇咳作用与可待因相等或稍强。一般治疗剂量不抑制呼吸，长期服用无成瘾性和耐受性。

【不良反应】^[3]

右美沙芬可见头晕、头痛、嗜睡、易激动、嗳气、食欲缺乏、便秘、恶心、皮肤过敏等，但不影响疗效。停药后上述反应可自行消失。过量可引起神志不清，支气管痉挛，呼吸抑制。

【药物相互作用】^{[ 3]}

1. 不得与单胺氧化酶抑制剂及抗抑郁药并用。

2. 右美沙芬不宜与乙醇及其他中枢神经系统抑制药物并用，因可增强对中枢的抑制作用。

3. 如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

【注意事项】^[3]

1.用药7天，症状未缓解，请咨询医师或药师。

2.哮喘患者、痰多的患者、肝肾功能不全患者慎用。

3.服药期间不得驾驶机、车、船、从事高空作业、机械作业及操作精密仪器。

4.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。

5.本品性状发生改变时禁止使用。

6.请将本品放在儿童不能接触的地方。

7.儿童必须在成人监护下使用。

8.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[3]

妊娠3个月内妇女、有精神病史者及哺乳期妇女禁用。

【儿童用药】^[3]

儿童用量请咨询医师或药师

【制备】^[2][3]

方法1：首先合成关键中间体 1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(III)，通过N-甲基化反应和手性拆分得到单一的光学异构的中间体(IV)，该中间体(IV)经过酸催化的成环反应得到中间体(+)-3-羟基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃(II)，中间体(II)再通过O-甲基化反应得到目标产物右美沙芬(I)。

方法2：用右美沙芬中间体(+)-3-羟基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃(II)和碳酸二甲酯 (DMC)在催化剂作用下，选择性地进行O-甲基化反应而生成所述右美沙芬(I)：

方法3：用右美沙芬中间体 (+)‑1‑(4‑甲氧基)苄基‑1，2，3，4，5，6，7，8‑八氢异喹啉(II)与苄基化试剂在碱性条件下进行N‑苄基化反应，生成(+)‑1‑(4‑甲氧基)苄基‑N‑苄基‑1，2，3，4，5，6，7，8‑八氢异喹啉(III)；所述(+)‑1‑(4‑甲氧基) 苄基‑N‑苄基‑1，2，3，4，5，6，7，8‑八氢异喹啉(III)通过酸性环化反应得到(+)‑3‑羟基‑17‑苄基‑(9α，13α，14α)‑吗喃(IV)；所述(+)‑3‑羟基‑17‑苄基‑(9α，13α，14α)‑吗喃(IV)通过与硫酸二甲酯或卤代甲烷反应，同时进行O‑甲基化及N‑甲基化反应，生成(+)‑3‑羟基‑17‑苄基‑17‑甲基 ‑(9α，13α，14α)‑吗喃季铵盐(V)，所述(+)‑3‑羟基‑17‑苄基‑17‑甲基‑(9α，13α，14α)‑吗喃季铵盐(V)通过催化氢化反应脱除苄基，得到所述右美沙芬((+)‑3‑甲氧基‑17‑甲基‑(9α，13α，14α)‑吗喃)：