香叶基香叶醇的制备

背景及概述^[1][2]

香叶基香叶醇(all-trans-Geranylgeraniol，3，7，11，15-tetramethylhexadeca-2E，6E，10E，14-tetraenol)是一种直链二萜类化合物。香叶基香叶醇本身具有广泛的生理活性，如杀毒、抗病毒和抗肿瘤等，对多种疾病有治疗作用，例如溃疡、神经衰弱、皮肤老化、血栓、动脉粥样硬化和免疫缺失等(U.S.Patent No.20030092144)。香叶基香叶醇是多种具有重要生化意义的产物的生化合成前体，如萜类、胡萝卜素、甾体、胆固醇和紫杉醇(Taxol)等。香叶基香叶醇同时也是多种药物的重要有机合成中间体，如辅酶Qn(I)、维生素K(II和III)系列化合物等。

制备^[1]

1)反式8-羟基乙酸香叶酯的合成

在250ml三口烧瓶中加入28.5ml65％叔丁基过氧化氢溶液，4.8g二氧化硒和50ml二氯甲烷溶液，0℃下搅拌1小时然后滴加19.2ml乙酸香叶酯。滴加完毕后，升至室温搅拌一段时间。减压脱除大部分溶剂，加入乙醚溶解，用亚硫酸钠溶液洗涤，处理后得淡黄色油状物，不经分离用于下一步合成。

在250ml三口烧瓶中加入80ml甲醇和上步反应所得的油状物，加入2.0g硼氢化钠，加完后继续搅拌一段时间。加入氯化铵溶液和饱和食盐水，用乙醚萃取，处理后得到11.8g黄色油状液体，产率62％，经1H-NMR分析确证为所需产物。

2)反式8-溴代乙酸香叶酯的合成

向250ml三口烧瓶中加入2.13g反式8-羟基乙酸香叶酯的无水乙醚溶液，加入0.4ml无水吡啶，冰盐浴冷却。滴加0.38ml三溴化磷的无水乙醚溶液，滴加完毕后保温一段时间，然后升至室温后继续搅拌一段时间。用乙醚萃取，处理后得到浅黄色油状产物2.34g，产率85％。经1H-NMR分析确证为所需产物。

3)9-砜基香叶基香叶醇的合成

3.336g香叶基砜和3.3g8-溴乙酸香叶酯溶于50ml无水DMF中，冰盐浴冷却。剧烈搅拌下，加入叔丁醇钾2.0g，继续搅拌4小时。加入饱和食盐水，乙醚萃取，处理后得产物4.3g，产率77％。经1H-NMR分析，确证为所需产物。

4)香叶基香叶醇的合成

0.4g砜溶于无水乙醚，加入到100ml三口烧瓶中，体系降温至-65～-78℃，加入液态甲胺。0.35g锂带切割后投入到反应体系中，剧烈搅拌一段时间。加入异戊二烯、甲醇和氯化铵淬灭反应。升至室温，将反应溶液倾入含乙醚的冰水中，分液，水相用乙醚萃取，合并有机相，处理后得浅黄色油状产物0.26g，产率89％。产物经lH-NMR确证为香叶基香叶醇。

应用^[3]

香叶基香叶醇可用于2，3-环氧香叶基香叶醇的制备，其中环氧在甲苯中用叔丁基氢过氧化物在钒存在下进行。5.0g(0.0172mol)香叶基香叶醇在25ml甲苯中的溶液用50mg三(乙酰基丙酮酸)钒(0.8mol％)处理，在氮气下回流搅拌，滴加5.76ml在甲苯中的3.3M叔丁基氢过氧化物(0.019mol)。加完后，停止加热，将混合物冷却到室温。薄层色谱法分析显示起始物料完全转化为单一产物。反应混合物用约50ml约5％亚硫酸钠水溶液处理，搅拌10分钟和倾析。有机相用水、5％碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到5.28g(98％)浅黄色油状产物。NMR分析支持2，3-环氧香叶基香叶醇的所需结构。

主要参考资料

[1][中国发明,中国发明授权]CN03150555.4香叶基香叶醇的合成方法

[2]吴伟鹏,于洪巍,叶丽丹,周萍萍,姚震,边旗.基于关键节点代谢流重排提高酿酒酵母的香叶基香叶醇产量[J].高校化学工程学报,2018,32(04):877-884.

[3][中国发明]CN99808256.2生产维生素E的方法