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盐酸普鲁卡因胺的制备

发布日期:2020/3/2 15:31:45

背景及概述[1]

盐酸普鲁卡因胺为白色或淡黄色结晶性粉末,无臭,有引湿性。它易溶于水、乙醇等溶剂,微溶于氯仿,难溶于乙醚等。盐酸普鲁卡因胺是一种抗心律失常药,适用于阵发性心动过速、频发早搏、心房颤动、心房扑动和心肌梗塞患者预防心律失常等,常与奎尼丁交替使用,属于典型膜稳定剂。普鲁卡因胺最初是用4-硝基苯甲酰氯为起始原料合成的,之后数十年内出现了很多种合成新方法,如以4-硝基苯甲酸、二乙氨基乙胺等为起始原料来合成的。但这些合成路线收率低,产物难纯化,从而导致生产工业困难,难适用于大规模工业化生产。

用量[2]

口服,一日3~4次,每次0.5~0.75g,心律正常后逐渐减至一日2~3次,每次0.25g,小儿每次14mg/kg,一日4~6次。

静滴,0.5~1.0g,溶于5%~10%的葡萄糖液100ml内,开始10~30分钟内点滴速度可适当加快,于1小时内滴完,无效者1小时内再给一次,24小时内总量不超过2.0g。

肌注,每次0.5~1.0g。

用途[3]

盐酸普鲁卡因胺属Ⅰa类抗心律失常药。能延长心房的不应期,降低房室的传导性及心肌的自律性,但对心肌收缩力的抑制较奎尼丁弱。适用于阵发性心动过速、频发早搏(对室性早搏疗效较好)、心房颤动和心房扑动,常与奎尼丁交替使用。

制备[1]

1)4-氨基苯甲酰氯的合成

在250mL圆底烧瓶中加入13.7g(0.10mol)4-氨基苯甲酸,再加入150mL二氯甲烷作为反应溶剂和5滴N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为反应催化剂,搅拌溶剂让其能够充分混溶。在恒压、低温条件下滴加29.0mL(0.40mol)二氯亚砜,控制滴加速度,并快速搅动反应液。滴加完毕后,继续低温条件下搅拌30min,再升温回流8h。待回流完成后常压除去回收二氯甲烷和过量的二氯亚砜,干燥,得白色固体,再用甲苯重结晶,得到白色晶体。收率97%,纯度99.7%,m.p.95~97℃;1HNMR(300MHz,CDMCl3),δ:7.96(s,2H,PhH),6.57(s,2H,Ph-H),5.48(t,J=4.75Hz,2H,-NH2);13CNMR(75MHz,CDMCl3),δ:167.9,155.0,132.2,123.2,114.5;HR-ESI-MSm/z:calcdforC7H6ClNO{[M+H]+}155.0140,found155.5820。

2)4-氨基-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺的合成

将上步合成的18.7g(0.12mol)4-氨基苯甲酰氯固体加入到250mL圆底烧瓶中,加入150mL甲苯作为反应溶剂,再在搅拌条件下滴加13.5mL(0.10mol)2-溴乙胺。滴加完毕后,再加入16.1mL(0.20mol)吡啶作为反应过程中的缚酸剂。升温回流2h,回流完成后,静置、冷却、抽滤、水洗、干燥,甲苯重结晶,得白色固体。收率92%,纯度99.6%,m.p.156~158℃,1HNMR(300MHz,CDMCl3),δ:8.48(t,J=2.84Hz,1H,-NH-),7.56(s,2H,Ph-H),6.54(s,2H,Ph-H),5.48(t,J=4.75Hz,2H,-NH2),3.94~3.87(m,2H,-COCH2-),3.80~3.63(m,2H,-CH2Br);13CNMR(75MHz,CDMCl3),δ:167.5,151.8,130.2,124.2,114.3,47.4,30.9;HR-ESI-MSm/z:calcdforC9H11BrN2O{[M+H]+}242.0053,found243.1011。

3)盐酸普鲁卡因胺的合成

将上步合成的24.3g(0.10mol)4-氨基-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺置于250mL圆底烧杯中,加入150mL乙酸乙酯作为反应溶剂,再在搅拌条件下滴加8.0mL(0.12mol)二乙胺。滴加完毕后,升温回流2h,回流完成后,静置冷却,再加入50mL蒸馏水,再用5%(m/m)的稀盐酸调节pH1~2,分液,收集水层,回收乙酸乙酯。水层继续用乙酸乙酯萃取3次,收集水层,水层用5%氢氧化钠溶液中和至pH8~9,析出固体,静置,抽滤,干燥,异丙醇重结晶,得到白色结晶性粉末,进一步与盐酸成盐生成盐酸普鲁卡因胺,收率93%,纯度99.6%。

主要参考资料

[1] 普鲁卡因胺的合成研究

[2] 临床医护用药手册

[3] 临床常用药物

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