盐酸氟西汀的制备方法

背景及概述^[1]

盐酸氟西汀于1986年在比利时首次用于抑郁症治疗，1987年获得美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批准，成为美国销量的抗抑郁药，开创了抑郁症有效治疗且安全性良好的新时代。随着5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNＲIs)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)和多巴胺(dopamine，DA)再摄取抑制剂(NDＲIs)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSAs)的研发和上市，很多头对头研究来比较不同药物间的疗效，中国的盐酸氟西汀对照研究，与SSＲIs类(如艾司西酞普兰)、SNＲIs(如文拉法辛)、NDＲIs(如安非他酮)、NaSSAs(如米氮平等)均发现，氟西汀与以上药物临床疗效相当。在各国抑郁症治疗指南中，SSＲIs均被作为一线治疗推荐。

药理学^[1]

氟西汀与其他SSＲIs类药物除了抑制5-HT转运体的共性之外，不同SSＲIs对各种受体/泵/酶的影响不同，从而存在相应的临床特点。研究还表明，激动5-HT2A与5-HT2C受体对DA/NE的释放分别具有直接与间接抑制作用。在目前临床可见的多种SS-ＲIs类抗抑郁药物中，只有氟西汀对5-HT2A和5-HT2C受体有高亲和力，这也是氟西汀改善低动力症状的主要原因之一。氟西汀能阻断5-HT2A受体，通过抑制5-HT2A受体，恢复DA和NE的水平。同时，氟西汀还能通过5-HT2C受体解除γ-氨基丁酸(GABA)神经元对NE和DA的释放抑制作用。除了能提高突触间隙的5-HT浓度之外，正是基于氟西汀对5-HT2A和5-HT2C的作用，直接和间接恢复了DA和NE的水平，具有NE和DA脱抑制特性(NDDI)。

适应症^[2]

用于各型抑郁症，尤适用于器质性疾病伴有的抑郁症状及老年期抑郁症。也用于治疗精神分裂症后抑郁。还用于强迫症、恐惧症、抑郁症的焦虑症状、神经性贪食、减肥及作为戒烟的辅助治疗。

不良反应^[2]

主要不良反应为恶心、神经过敏、失眠等，停药后自行消失。其他副作用有头痛、焦虑、多汗、腹泻、视力模糊、口干、性功能障碍等。

制备方法^[1]

以苯乙酮为起始原料，经Mannich反应、还原、醚化、去甲基、水解、成盐6步合成盐酸氟西汀。

1）N，N-二甲基-3-苯基-3-羟基丙胺(3)的合成

将106.0g(1.30mol)二甲胺盐酸盐、40.0g(1.30mol)多聚甲醛和120.0g(1.00mol)苯乙酮溶于160mL无水乙醇中，加入少量浓盐酸，加热回流3h，冷却，加碳酸钾饱和溶液调pH为碱性，补加1000mL90%乙醇，并在1h内分批加入27.0g(0.5mol)KBH4，室温搅拌24h。旋蒸除去乙醇，二氯甲烷萃取(120mL×5)，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液蒸除溶剂，得乳白色黏稠液，冷藏得到白色固体3150.0g，mp：46～48℃，收率84.0%。1H-NMR(CDCl3)δ：1.90(m，CO-CH2，2H)，2.30(s，6H，N-Me2)，2.50～2.75(m，2H，N-CH2)，4.95(m，1H，O-CH)，7.20～7.40(m，5H，Ar-H)。

2）N，N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(4)的合成

将9.0g(0.05mol)3，8.4g(0.03mol)KOH和少量聚乙二醇6000(PEG6000)溶于30mL二甲亚砜(DMSO)中，加热至100℃，0.5h后滴加12.6g(0.07mol)对氯三氟甲苯，滴毕，升温至110℃，反应3h，冷却，加水60mL，甲苯萃取(40mL×5)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，抽滤。滤液蒸除溶剂，减压蒸馏，收集142～146℃/0.5kp馏分，得到浅黄色液体414.5g，收率90.0%(文献GC收率87.0%)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.10(m，2H，CO-CH2)，2.27(s，6H，N-Me2)，2.36(m，2H，N-CH2)，5.30(m，1H，O-CH)，6.78～7.48(m，9H，Ar-H)。

3）N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(5)的合成

将64.6g(0.20mol)4和64.3g(0.60mol)ClCO2Et溶于80mL甲苯中，加热至80℃，反应5h后，冷却，蒸除溶剂，正己烷重结晶，得到白色固体548.7g，收率66.0%(GC收率90.0%)，mp：67～70℃(mp：72～74℃)，HPLC含量99.6%。1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(m，3H，C-CH3)，2.06(m，2H，CO-CH2)，2.83(s，3H，N-CH3)，3.40(m，2H，NCH2)，3.98(m，2H，CO2-CH2)，5.10(s，1H，O-CH)，6.81～7.37(m，9H，Ar-H)。

4）N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐(6)的合成

将3.81g(0.01mol)5，1.60g(0.04mol)的氢氧化钠与50mL正丁醇和2.5mL水的混合物加热回流4h，冷却至室温，水洗(20mL×3)至pH=8～9。用经过氯化钠饱和的2molL-1盐酸洗涤(10mL×2)，分出有机层，蒸发浓缩，残留液用水和甲苯的混合液(1∶2，15mL)处理，得白色固体，用30mL乙酸乙酯重结晶得62.9g，收率84.0%，mp：156～157℃(粗收率83.5%，mp：156～157℃)，HPLC含量99.8%。1H-NMR(DMSO)δ：2.20(m，2H，OCHCH2)，2.50(s，3H，N-CH3)，2.90(m，2H，N-CH2)，5.55(m，1H，O-CH)，7.00～7.60(m，9H，Ar-H)。

主要参考资料

[1] 氟西汀治疗抑郁症的疗效综述

[2] 全科医生药物手册

[3] 抗抑郁药盐酸氟西汀的合成