福美司坦的作用机制和临床应用

发布日期:2020/2/27 19:26:57

背景及概述[1-4]

福美司坦（Formestane）是由Ciba-Geigy制药公司研发，又叫福美坦，于1993年上市的第二代芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitors），化学名为4-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮，分子式为C19H26O3，相对分子质量为302.41，是生理甾体激素雄烯二酮（Androstenedione）的衍生物，其特异性高，能够有效与芳香化酶结合，阻断内源性雄激素与酶的结合，导致雄激素无法转化为雌激素，从而降低血浆内雌激素水平，达到抑制乳腺癌细胞的效果。

作用机制[4]

乳腺癌的发生与机体内分泌相关，卵巢和肾上腺等组织分泌的雌激素与乳腺组织处的特异性受体结合，产生信号分子激活细胞生长相关基因，当乳腺组织中雌激素受体因基因异常调控而大量表达时，细胞生长相关基因的过度表达将导

致乳腺组织处细胞的非正常增殖，诱导肿瘤细胞生长，从而产生病变。目前，治疗乳腺癌的方法包括手术切除、放疗、化疗和内分泌治疗。芳香化酶由细胞色素P450 （CYP）芳香化酶和还原型辅酶Ⅱ（NADPH）-CYP组成，主要分布于卵巢组织，同时也在乳腺、肾上腺等组织有表达。芳香化酶能将内源性雄激素转化为雌激素，与体内雌激素合成限速酶。乳腺癌组织对于雌激素敏感，若抑制芳香化酶活性，则可降低血浆内雌激素水平，乳腺组织的非正常增殖即得到抑制。因此，芳香化酶抑制剂成为治疗乳腺癌的重要思路之一，通过设计并合成与雄烯二酮分子结构/空间结构相似的化合物，使其与芳香化酶结合，占据雄激素反应位点且导致酶失活，则能减少内源性雄激素的转化，有效降低体内雌激素水平，达到抑制乳腺癌的效果。芳香化酶抑制剂药物包括：代药物氨鲁米特（Aminoglutethimide），第二代药物福美司坦，第三代药物依西美坦（Exemestane）、阿那曲唑（Anastrozole）和来曲唑（Letrozole），其化学结构式见图1。

药代动力学[2]

单次注射本药250mg后1-2日达血药峰浓度，用药3-4次后达稳态血浓，血浆蛋白结合率为82%～86%。本药在肿瘤组织中的浓度较血药浓度高5倍。主要通过肝脏排泄，其消除半衰期为5-6日。

临床应用和适应症[2]

自然或人工绝经的乳腺癌病人，包括其它内分泌治疗（如他莫昔芬）无效的病人。

本药可选择性抑制芳香化酶，阻断在外周组织和癌组织中由雄激素向雌激素转化的生物过程，大大减少体内雌激素，从而抑制乳腺癌生长。由于它抑制芳香化酶的特异性很高，不影响肾上腺皮质激素的合成，因此不需要补充糖皮质激素，也不会引起雄激素前体的蓄积。由于本药能显著降雌雄激素水平，在本药的III期临床发现，使用本药的病人有28%达到客观缓解，26%达到病情稳定。本药的II期临床研究发现，在接受本药作为二线治疗药的妇女中，平均缓解持续时间为13-33个月，显著优于氨鲁米特和甲地孕酮。由于其独特的作用机理，本药的有效率与病人以前的治疗疗效无关，在作为三苯氧胺或化疗药治疗复发后的后续治疗时，仍可使约50%的病人受益（客观缓解 + 病情稳定）。

不良反应[2]

本药的不良反应常属轻中度（WHO的第1或第2级），可恢复而无后遗症。常见皮肤发痒、疼痛、刺激、烧灼感、无痛或痛性肿块。偶见皮肤潮红、热感、恶心、呕吐。

①皮肤红、瘙痒、疼痛、烧灼感较常见。②下肢水肿、潮热、恶心、呕吐、肌紧张及喉痛等偶见。③尚可出现头晕、头痛、颜面潮红、脱发、皮疹、体重增加、浮肿、腹泻、月经失调、停经、阴道出血、骨痛、肿瘤处疼痛。④长期大量使用可出现视力障碍，偶有白细胞减少和血小板减少。⑤少数情况下出现注射部位肉芽肿、脓肿、无菌性炎症。