6-硫鸟嘌呤的制备及应用

背景及概述^[1]

6-硫鸟嘌呤(THIOGUANINE)是BurroughsWalcome公司于1954年开发的抗肿瘤药物，主要用于治疗急性淋巴细胞白血病。6-硫鸟嘌呤最早在US2697709/1954中公开，其制备方法是以鸟嘌呤为起始原料在吡啶溶液中以五硫化二磷巯基化得到的产物。该方法的不足之处是反应温度高、吡啶和五硫化二磷用量大、收率较低，粗品收率只有约52％。

制备^[1]

6-硫鸟嘌呤制备如下：

在冷却水冷却下，将500g吡啶投入反应器后，控制内温不超过50℃分批投入440g(2mol)五硫化二磷，投完搅拌10分钟，投入117.5g(0.5mol)2，9-二乙酰鸟嘌呤(II)和58g吡啶盐酸盐，加完后升温至110℃保温4小时，减压回收吡啶。在冷却下，慢慢加入1800ml水分解未反应完的五硫化二磷，加热反应液到80～90℃保温30分钟，用浓盐酸调PH至4，冷却析晶，过滤得粗品约150g。将粗品以稀氨水精制、脱色，用醋酸调节PH至4，冷却析晶，得(I)约63g；收率75％。

应用^[2-3]

6-硫鸟嘌呤可用于制备一种基于6-硫鸟嘌呤的金属-药物配位纳米药物，该纳米药物以小分子化疗药物6-硫鸟嘌呤为配体，金属离子为连接锚点，通过配位驱动作用实现纳米药物的组装。本发明实现了高效的药物递送，极大改善了一般化疗药物存在的水溶性差、有效利用度低、易被机体清除、毒副作用高的问题；本发明所述基于6-硫鸟嘌呤的金属-药物配位纳米药物，在肿瘤微环境刺激下表现出很好的类芬顿反应催化效果；本发明通过简单超声法制备基于6-硫鸟嘌呤的金属-药物配位纳米药物，制备流程短、操作简单、成本低。

此外，6-硫鸟嘌呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病也具有一定疗效。现有证据表明，6-硫鸟嘌呤治疗儿童ALL能够有效降低复发率，但是次缓解病死率和肝静脉闭塞病发生率高于6-MP。目前建议6-MP仍为儿童ALL维持治疗期的标准选择药物。

主要参考资料

[1] CN200410017839.2一种制备硫鸟嘌呤的方法

[2] CN201910656717.4基于6-硫鸟嘌呤的金属-药物配位纳米药物及其制备方法和应用

[3] 6-硫鸟嘌呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病疗效及安全性的系统评价