2,3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐的制备

背景及概述^[1]

2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐，是合成盐酸帕唑帕尼的一种常用前体。盐酸帕唑帕尼，于2009年10月获得美国食品药品管理局批准上市，是2005年以来第六个获得FDA批准上市的用于治疗肾细胞癌的药物。该药是由葛兰素史可研发的一种口服VEGF-2抑制剂，还针对PDGFR和C-kit受体也有抑制作用，属新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂,主要用于晚期肾细胞癌患者的治疗，同时对非小细胞癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制作用。因此，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的合成工艺研究对生产盐酸帕唑帕尼具有重要的意义。

制备^[1]

一种制备2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的方法，包括以下步骤：

(1)将亚硝酸叔丁酯的冰乙酸溶液与5-硝基-2-乙基苯胺的冰乙酸溶液分别从段微通道反应装置中的泵A和泵B同时泵入混合阀门，充分混合后，泵入段微通道反应装置中的微反应器进行反应；将反应流出液后处理，得到3-甲基-6-硝基-1H-吲唑固体；

(2)将步骤(1)中得到的3-甲基-6-硝基-1H-吲唑固体与碘甲烷的二甲基亚砜溶液混合形成均相溶液；将所述均相溶液和乙醇钠的二甲基亚砜溶液分别从第二段连续微通道反应装置中的泵C和泵D同时泵入第二混合阀门，充分混合后，泵入第二段连续微通道反应装置中的第二微反应器进行反应；反应流出液为2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑；

(3)将氯化亚锡的浓盐酸溶液与乙醇搅拌，得到混合溶液；将所述混合溶液从第二段连续微通道反应装置中的泵E泵入第三混合阀门，同时将步骤(2)中得到的反应流出液2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑流入第三混合阀门，充分混合后，泵入第二段连续微通道反应装置中的第三微反应器进行反应，将反应流出液后处理，得到2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐。

主要参考资料

[1] CN201810169938.4一种制备2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的方法