坦罗莫司的药理作用

概述^[1]

坦罗莫司（temsirolimus，CCI-779）是一种特异性哺乳动物雷帕霉素/（西罗莫司）靶蛋白抑制剂，由美国惠氏公司研发，2007年5月美国食品和药物管理局（FDA）批准坦罗莫司用于难治性晚期肾细胞癌的一线治疗，并于同年经欧洲药品管理局（EMBA）批准上市。在我国，该药物目前尚未上市，但国外已经完成的各期临床试验结果显示，坦罗莫司对晚期肾癌有较好的疗效，具有广阔的应用前景。

制备^[2]

1)坦罗莫司半成品的制备

将8.3g坦罗莫司粗品(纯度75.68％，西罗莫司3.47％，异构体16.48％，面积归一化法，下同)用25mL乙酸乙酯溶解后，上样于正相硅球填料柱(南京百赛生物色谱技术有限公司，下同，粒径5μm)，用乙酸乙酯：正庚烷混合溶剂体系进行梯度洗脱，0～10min，乙酸乙酯/正庚烷(v/v，下同)＝60：40，在10～100min，乙酸乙酯/正庚烷从60：40逐渐变化到100：0，系统温度为20℃，收集组分，30℃下减压浓缩至干，得到6.8g坦罗莫司半成品(纯度84.78％，西罗莫司0.02％，异构体13.23％)。

2)高纯度坦罗莫司的制备

将上述6.8g坦罗莫司半成品用21mL乙腈溶解后，上样于反相C18填料柱(日本大曹株式会社，下同，粒径5μm)，用乙腈：1mmol/L的甲酸水溶液(pH3.5)混合溶剂体系进行梯度洗脱，0～10min，乙腈/甲酸水溶液＝50：50，10～100min，乙腈/甲酸水溶液从50：50逐渐变化到80：20，系统温度为20℃，收集组分，30℃减压浓缩至少量，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，分离有机相，干燥，过滤，30℃下减压浓缩至干，得到4.9g高纯度坦罗莫司(纯度99.94％，西罗莫司未检出，异构体0.08％，其他单个杂质均<0.1％)。

药理作用^[1]

mTOR是一种多功能激酶，属磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）蛋白激酶类家族，是PI3K／PKB（proteinkinaseB，蛋白激酶B，AKT）信号通路下游的一个效应蛋白，其底物主要控制与细胞生长和增殖密切相关的蛋白质的合成。肾透明细胞癌中普遍存在癌细胞内PI3K-AKT-mTOR信号传导通路的过度激活。多种细胞生长因子与细胞膜受体结合后，激活PI3K-AKTmTOR传导通路，mTOR与其结合蛋白结合，分别形成mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）。两复合物结构和功能各不相同：mTORC1的下游分子控制细胞内mRNA的翻译，调节细胞周期、细胞生长和生存；而mTORC2则调节缺氧诱导因子（hypoxia-inducedfactor，HIF）及其下游基因的表达。

有多种因素可激活mTOR激酶，包括细胞因子、抑癌基因的失活、缺氧、癌基因的突变等。在肾癌中，受体酪氨酸激酶(RTK)的激活及PTEN基因，即第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因（PTEN）的失活，可导致PI3K/AKT信号传导的放大，是其激活mTOR激酶的主要机制。mTOR抑制剂主要针对于mTORC1，可阻断多种细胞生长因子的促细胞分裂作用，而抑制mTORC1继而可抑制mTORC2，随后下调血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）的水平。因此，mTOR是肾癌靶向治疗的重要靶点。坦罗莫司（CCI-779）是水溶性的西罗莫司（雷帕霉素）酯化衍生物，前者代谢后产生的西罗莫司能结合于细胞蛋白FKBP12（FK506结合蛋白），形成的复合物能结合mTOR的结构域，阻断mTOR信号，从而抑制蛋白的合成而导致G1期停滞，进而调节细胞循环和血管发生的进程。

临床应用和适应症^[3]

晚期肾细胞癌。

用法用量^[3]

（1）晚期肾细胞癌： 对晚期肾细胞癌TORISEL的推荐剂量是25 mg，历时30-60min输注，每周1次。坚持治疗直到疾病进展或不耐受。

（2）预先给药： 每次给药前需进行预防性静脉输注25-30mg苯海拉明(或其他抗组胺剂)，历时约30min。

药物相互作用^[1]

坦罗莫司是细胞色素P4503A4（CYP3A4）的底物。在药代动力学评价中，健康志愿者应用5mg坦罗莫司和细胞色素P4503A4抑制剂酮康唑400mg，同时应用后，雷帕霉素平均血药浓度（Cmax）增加了3.2倍，AUC为2.2倍。因此，与CYP3A4抑制剂联合应用时，坦罗莫司的剂量应该减少至每周12.5mg。停用CYP3A4抑制剂后，必须有一周间隙期，再恢复到减量前的剂量。与此相反，CYP3A4诱导剂可降低西罗莫司的血药浓度，若患者必须联用CYP3A4诱导剂，须增加本品剂量至每周50mg，停用CYP3A4诱导剂后便可恢复至每周25mg。总之，坦罗莫司已被美国FDA及EMBA批准用于预后差的肾癌的一线治疗。在国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南中，推荐坦罗莫司为复发或无法切除的IV期MSKCC评分较差的转移性肾癌患者的一线治疗（透明细胞为主和非透明细胞为主型，Ⅰ类证据）。其不良反应最常见的主要为口腔黏膜炎、皮疹、高血糖、高血脂、贫血等，其中非特异性肺炎等不良反应对患者影响较大，临床需要密切关注。今后研究的重点包括肾癌序贯治疗的顺序及联合用药的选择等。

注意事项^[2]

（1）超敏性反应：

接受TORISEL治疗的患者中曾观察到超敏性反应症状表现包括但不限于：过敏反应，呼吸困难，脸红和胸痛。对西罗莫司[sirolimus]脂化物或其代谢物(包括西罗莫司)，聚山梨醇80或对TORISEL中任何组分有超敏反应的患者需谨慎使用TORISEL。在静脉西罗莫司脂化物输注开始前应给予患者一种H1抗组织胺。对抗组织胺有超敏性的患者，或为其它医疗原因不能接受一种抗组织胺的患者，需谨慎使用TORISEL。

（2）肝受损：

轻度肝损伤的患者须谨慎使用。胆红素>1.5×ULN患者禁用。如在有轻度肝受损患者(胆红素>1–1.5 x ULN或AST>ULN且胆红素≤ULN)中如必须给予TORISEL，减低TORISEL剂量至15 mg/周。

（3）高血糖/葡萄糖耐受不良：

TORISEL的使用很可能导致血清葡萄糖增加。用TORISEL治疗前和期间应检验血清葡萄糖。当出现严重口渴或尿频、尿量增加时需报告给医生。

（4）感染： TORISEL的使用可能导致免疫抑制。应仔细观察患者感染的发生。

主要参考资料

[1] 坦罗莫司治疗晚期肾细胞癌的研究进展

[2]CN201410370625.7一种高纯度坦罗莫司的制备方法

[3]坦罗莫司说明书