氟代丙酰基乙酸乙酯的制备

背景及概述^[1][2]

4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(IV)是合成伏立康唑(V)的关键中间体，而要合成4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(IV)则需要用到氟代丙酰基乙酸乙酯，伏立康唑（Voriconazol，式(V)）是一种新型广谱三唑类抗真菌药，其通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。

制备^[1]

方法1：在干燥的反应瓶中加入无水四氢呋喃300mL，冷至0℃加入60%氢化钠13.1g,并滴加1-氟-2-丁酮45.0g，于0℃搅拌30min；再在0℃滴加碳酸二甲酯60.0g,慢慢升温到室温（25℃）继续搅拌8h；GC检测原料反应完毕。慢慢加入1mol/L的盐酸100mL猝灭反应，减压蒸除大部分四氢呋喃，剩下的反应液用300mL乙酸乙酯提取，分取乙酸乙酯层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩溶剂得无色油状物，再减压蒸馏得到无色透明液体氟代丙酰基乙酸乙酯54.3kg，收率73.3%。

方法2：在500mL三口瓶中，加入THF300mL，乙醇钠30.8g，三乙胺1.6g，降温至10℃以下，缓慢滴加2-氟乙酸乙酯31.8g，丙酰氯55.2g，滴完之后，在15℃下反应16h。反应结束之后，减压蒸馏回收THF，再加入水30mL，乙酸乙酯30mL萃取，得到有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，然后精馏得到产物氟代丙酰基乙酸乙酯45.9g，无色液体，收率85％，气相色谱纯度90％。

应用^[2]

氟代丙酰基乙酸乙酯可用于制备6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶：在500mL三口瓶中，加入甲醇200mL，缓慢加入甲醇钠27.5g，降温至10℃，滴加按上述步骤(1)的方法制备的氟代丙酰基乙酸乙酯45.9g，一次性加入醋酸甲脒27.8g，然后在15℃下搅拌反应20h。反应完之后，冷却至0℃，滴加醋酸，调节pH值为6后，加热，趁热过滤，得到红色滤液，减压蒸馏回收溶剂甲醇，得到固体产物6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶。

主要参考资料

[1]CN201610616248.X一种α-氟代丙酰乙酸酯的制备方法

[2]CN201410097617.X一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法