4-甲基吡唑的制备及应用

背景及概述^[1][2]

4-甲基吡唑是1998年初美国FDA批准由OrphanMedical公司生产,为甲醇及乙二醇中毒的解毒剂。是醇脱氢酶竞争性抑制剂，可抑制脱氢酶的作用，阻止体内甲醇及乙二醇脱氢生成甲醛、甲酸或乙二醛、草酸，从而起解毒作用。一般给予20mg/kg后，体内24小时无甲酸盐形成。作用比乙醇更强、更特异，且作用快、毒性低，可取代乙醇作为甲醇及乙二醇中毒的解毒剂。

制备^[1]

4‑甲基吡唑的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：

a、硫酸肼的制备：

以浓硫酸（质量百分浓度为98%）和水合肼（质量百分浓度为80%）为原料，按照浓硫酸和水合肼二者之间质量比为1：1.0的比例称取两种原料，首先将称取的浓硫酸加入反应容器中，并进行搅拌，将加入浓硫酸的反应容器放入低温反应器中进行降温，使反应器内温度降至‑10℃，在此温度下缓慢加入水合肼，1h水合肼滴加完毕，将其温度控制在0℃并不断搅拌反应2h，反应后进行抽滤，所得滤饼用无水乙醇进行洗涤，洗涤后的滤饼进行干燥（其干燥条件是在40℃下鼓风干燥2小时），干燥后得到硫酸肼；

b、4‑甲基吡唑粗品的制备：

以步骤a制备的硫酸肼和异丁醛为主要原料，首先依次将硫酸（质量百分浓度为70%）、硫酸肼和碘化钾加入到带有回流装置的反应器中，在5℃搅拌条件下滴加异丁醛，历时1.5h滴加完毕，异丁醛滴加完毕后加热至100℃回流反应4h；回流反应结束后将其反应液降温至0℃，然后用氢氧化钠溶液（质量百分浓度为50%）调至反应液pH值为6，接着加入饱和碳酸氢钠溶液（质量百分浓度为9%）调至反应液的pH值为7，在调节pH值期间控制反应液温度20℃；然后采用乙酸乙酯对调节pH值为7的反应液进行萃取，萃取后所得有机相采用无水硫酸镁干燥30min，然后蒸馏出溶剂，得到4‑甲基吡唑粗品；

所述硫酸肼和硫酸二者之间的摩尔比为1:2.0；硫酸肼和异丁醛二者之间的摩尔比为1:1.0；硫酸肼和碘化钾二者之间的摩尔比为1:0.01；所述硫酸肼与乙酸乙酯二者之间的比例为1g：3ml；

c、4‑甲基吡唑粗品的精馏：

将步骤b所得4‑甲基吡唑粗品在真空度为0.090mPa的条件下进行减压蒸馏，收集116℃馏分，得到澄清无色或淡黄色液体，即为初次提纯的4‑甲基吡唑；

d、4‑甲基吡唑的精制：

将步骤c初次提纯得到的4‑甲基吡唑加入反应器中，加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，搅拌30min；将所得溶液置于‑5℃放置2小时，放置后进行抽滤，所得滤饼用0℃石油醚洗涤，将洗涤后的滤饼在真空度为0.090mPa的条件下进行减压蒸馏，收集116℃馏分，得到澄清无色液体，即为4‑甲基吡唑精制品。

应用^[3]

CN201710098759.1报道了使用4-甲基吡唑治疗人类个体的基因型特异性方法。本发明提供向表达醇脱氢酶和醛脱氢酶基因的特定多态性的遗传亚群个体施用4-甲基吡唑(4-MP)或其生理学可接受的盐的方法。CN201710098759提供了向这些亚群的个体施用4-MP或其生理学可接受的盐来预防或改善乙醇不耐受、减轻或改善与乙醇消耗相伴的乙醛蓄积有关的症状、或减少由于乙醇消耗引起的疾病或病症的风险的方法。

主要参考资料

[1][中国发明]CN201210495970.44-甲基吡唑的制备方法

[2]临床实用药物手册

[3][中国发明]CN201710098759.1使用4-甲基吡唑治疗人类个体的基因型特异性方法