利托那韦的制备方法

背景及概述^[1][2]

利托那韦是由美国Abbott公司开发的HIV蛋白酶抑制剂，临床上用于艾滋病的治疗。利托那韦主要以与洛匹那韦组成复方制剂的形式用于艾滋病的治疗，具有巨大的市场前景。其胶囊和软胶囊于1999年6月29日批准上市，用于治疗HIV感染。利托那韦是目前世界卫生组织公布的治疗艾滋病二线药物方案中的主要药物，可有效减缓艾滋病毒在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。最新研究表明，其可用于抗新冠病毒的治疗。

制备方法^[1]

首先以光学纯的(2S，3S，5S)-2-胺基-3-羟基-5-(叔丁氧羰基胺基)-1，6-二苯基己烷的丁二酸盐(化合物8)作为原料，使其与化合物9反应构建个酰胺键，得到中间体化合物10;化合物10在盐酸作用下脱去氨基上的叔丁氧羰基(Boc)保护得到化合物11，化合物11再同N-［N-甲基-N-［(2-异丙基-4-噻唑基)甲基］胺基羰基］缬氨酸(化合物12)构建酰胺键以制得利托那韦(总的得率约为57%，纯度＞99%)。

药理作用^[2]

本品为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂,阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白,使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态,从而减慢HIV在细胞中的蔓延,以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。本品对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株一般均有效。

晶型^[3]

一种新的制备I型利托那韦多晶型结晶方法，将100g纯度为95％的利托那韦泡沫(按照US5559158报道的方法合成得到的无色泡沫，即实施例20C中除去溶剂后得到的无色泡沫残留物)加入到反应瓶中，加入500ml乙酸乙酯，升温搅拌，保温65℃搅拌1小时，体系基本溶清，趁热过滤去除不溶物。2小时内将滤液降温至10℃，保温搅拌9小时，大部分晶体析出，过滤，60℃真空干燥至恒重，得产品93.5g，收率93.5％。产品X‑射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2θ)如下：3.40°±0.2°，6.87°±0.2°，8.45°±0.2°，14.74°±0.2°，16.46°±0.2°，16.85°±0.2°，17.19°±0.2°，18.17°±0.2°，18.78°±0.2°，19.59°±0.2°，19.99°±0.2°，20.38°±0.2°，21.61°±0.2°，23.60°±0.2°，24.45°±0.2°。与US6894171报道的I型利托那韦结晶X‑射线粉末衍射图一致。

主要参考资料

[1]何彩玉,丁小娟,徐洪根,崔颖,程杰,柏俊.利托那韦的合成工艺研究[J].安徽医药,2015,19(01):31-34.

[2]利托那韦口服溶液

[3][中国发明,中国发明授权]CN201110212571.8一种制备I型利托那韦多晶型结晶的方法