盐酸阿莫地喹

【背景及概述】^[1][2][3]

1946年美国化学药品会议上首次提到阿莫地喹，作为一种抗疟药得到了广泛的应用，同时它的治疗特性得到了研究。盐酸阿莫地喹，英文名称：AmodiaquineHydrochloride，化学名：4-[（7-氯-4-喹 啉基）氨基]-2-[（二乙胺基）甲基]苯酚二盐酸盐二水合物，CAS6398-98-7。盐酸阿莫地喹原料药《USP28–NF23》已收录，制剂在《USP28–NF23》和《中国药典 2015版》均已收录，通过抑制裂殖体DNA复制与转录过程，而呈现强烈地抗疟作用，临床主要用于已发作的疟疾，也可预防其发作，并可根治恶性疟，此外还可以用于阿米巴肝脓肿、肺吸虫病、肝吸虫病以及某些自身免疫性疾病。在所有的喹啉中，阿莫地喹能够抑制血红素的蛋白质结晶。疟原虫的消化空泡内药物浓度高，阻止了高铁血红素的降解，并释放出有毒物质。由于一些严重不良反应的报道，1990年阿莫地喹从必需药品名单中删除，后来，这项决定被重新考虑，如果阿莫地喹使用利大于弊，将会再次被使用。1996年，经过系统的考察，阿莫地喹重新被纳入世界卫生组织（WHO）治疗指导方针的药物系统中，目前，盐酸阿莫地喹与青蒿琥酯联合用药，是世界卫生组织推荐的优质抗疟药。

【规格】^[4]

 薄膜衣片0.15克，按阿莫地喹计

【用法用量】^[4]

推荐剂量为每天服用阿莫地喹10mg/kg，连续服用3天，总量30mg/kg。

【适应症】^[4]

盐酸阿莫地喹用于治疗各种疟疾，尤其是治疗对其它抗疟药（如氯喹）产生耐药的恶性疟原虫引起的疟疾，也用于疟疾的急性发作，具有良好的耐受性。

【药理作用及作用机制】 ^[2]

阿莫地喹为4-氨基喹啉衍生物，通过抑制裂殖体DNA复制与转录过程，呈现强烈地抗疟作用，临床主要用于已发作的疟疾，也可预防其发作，并可根治恶性疟；此外还可用于阿米巴肝脓肿、肺吸虫病、肝吸虫病以及某些自身免疫性疾病。

【药代动力学】^[4]

盐酸阿莫地喹易于从胃肠道吸收，该药在肝中迅速被转化为活性代谢产物去乙基阿莫地喹。从尿液排出的阿莫地喹原形药几乎可以忽略不计。血浆去乙基阿莫地喹清除半衰期从1天至10天或者更长。在尿液中可检测至5%左右的给药量，其余部分在体内被代谢。阿莫地喹和去乙基阿莫地喹在给药几个月后仍能在尿液中检出。

【不良反应】^[2]

起初认为阿莫地喹与氯喹的毒性相当，但是很快得到证实两者是有区别的。早在1953年就有报道类风湿患者长期使用引起了粒性白细胞缺乏症，同时伴肝脏损害。所有类风湿病患者每天阿莫地喹的治疗是400mg，产生的毒性症状较轻，和氯喹相似，有明显的胃肠道反应（如厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻），以及神经系统反应（如耳鸣、抑郁、不适、嗜睡、震颤）。另据报道，29名病人服用阿莫地喹治疗，不到7个月就有10人出现了较轻微的肝脏损害，其中一人死于恶性肝细胞瘤。1957年患者服用阿莫地喹 200mg/d，治疗8个月后出现了严重的粒细胞缺乏病合并圆形狼疮。另一个患者因黄疸、发热、粒细胞缺乏症，每天服用阿莫地喹，治疗8周后死亡。这3例死亡发生在1957年至1959年之间，因此不把阿莫地喹作为治疗类风湿的常用药物。在西非和中非地区，70年代后期，阿莫地喹的糖粉剂作为一种疟疾预防药长期使用，没有关于该药的严重副反应报道。然而，80年代中期，有报道成年人使用阿莫地喹作为预防药出现了严重的甚至是危及生命的副反应。最常见的副反应是：粒性白细胞缺乏症，中性白细胞减少症和肝炎，其高危因素是超过40岁的男性有过嗜酒史。当盐酸和阿莫地喹合用时多半会引起粒性白细胞减少症，尽管盐酸在其中的作用基理还不清楚，作为一种预防药物，估计1/2200的使用者会有白细胞异常，其中有1/31300的患者会有致命性的危险，严重肝功能损害是1/15650，总的致命率大概是1/15650。服用2.8g（0.8～4.8g）的均量不会产生严重的副反应，引起白细胞异常（白细胞减少或缺乏）的总量平均值为3.2g，服用6.9周不会产生所有严重副反应，而服用7.3周后仅仅出现白细胞异常。阿莫地喹作为治疗用药的时候，其严重副反应似乎很少。

【药物相互作用】^[4]

1. 与其它抗疟药同时使用粒性细胞缺乏症发生率较高。

2. 与三硅酸镁和白陶土同时服用，氯喹胃肠吸收下降，阿莫地喹可能同氯喹相同。

3. 皮下注射狂犬病疫苗的同时服用氯喹预防疟疾时，可能会干扰抗体的产生。在使用阿莫地喹时应考虑。

【注意事项】^[2]

阿莫地喹的临床前研究就估计到了它的诱变和遗传毒性效应。细菌诱变的实验报告显示，对沙门菌属的诱变作用很弱，但对妊娠期服用阿莫地喹的剂量还没有研究，也就没有引起器官和结构畸形的数据资料。有资料显示，在妊娠期服用氯喹后出现了几例先天畸形（法洛四联症、先天性甲状腺功能减退、脉络膜视网膜炎耳聋），氯喹能通过胎盘屏障，阿莫地喹可能也可以通过，但在妊娠期使用阿莫地喹药物没有发现先天畸形。尽管这样，有研究者认为妊娠期应禁用阿莫地喹。而其他的研究者认为即使没有足够的资料显示阿莫地喹的安全 性，但是在没有找到可替代的药物之前不应该限制它的使用。WHO 也认识到了阿莫地喹的毒性，但没有在妊娠期禁用阿莫地喹的数据，因此需要进一步的研究。

【制备】^[3]

方法1：对乙酰氨基酚为原料，在醇体系 中进行曼尼希反应引入单取代N，N-二乙基亚甲基，经水解后，与4，7-二氯喹啉作用生成阿 莫地喹；以对硝基苯酚为起始原料经曼尼希反应后，经氢化后与4，7-二氯喹啉作用生成阿莫地喹，其合成路线如下所示：

方法2：采用4，7-二氯喹啉与对氨基苯酚缩合后，再与多聚甲醛和二乙胺在无水乙醇中高温下进行曼尼希反应，然后酸化得盐酸阿莫地喹，其合成路线如下所示：

方法3：采用4，7-二氯喹啉与对氨基苯酚在冰乙酸中缩合后，再加入甲醛和二乙胺进行曼尼希反应，然后酸化得盐酸阿莫地喹，其合成路线如下所示：

方法4：一种盐酸阿莫地喹的连续制备方法。该方法为连续三步反应制备法，具有不分离反应步骤中制得的中间产物，直接制得盐酸阿莫地喹等特点。包括以下步骤：

1）将对乙酰氨基酚II、多聚甲醛和二乙胺在水体系中进行曼尼希反应后，得式Ⅳ中间体：

2）将式Ⅳ中间体，加入盐酸水解得式V中间体：

3）将式V中间体用碱调节pH后，加入4，7-二氯喹啉III进行缩合反应后，分离得盐酸阿莫地喹：

【主要参考资料】

[1] 岳莉. 盐酸阿莫地喹片溶出度测定的方法学研究[J]. 海峡药学, 2014, 26(7): 20-23.

[2] 唐君. 阿莫地喹在妊娠期使用安全吗?[J]. 中国处方药, 2004 (11): 30-33.

[3] 李锡伦；向春；郑雪；马小平；黄雪梅；张昊；杨继斌；蔡中文. 一种盐酸阿莫地喹的连续制备方法. CN201510949166.2，申请日20151218

[4] 盐酸阿莫地喹说明书.