邻氯苯乙酮的制备和应用

发布日期:2020/2/10 16:25:55

背景及概述[1-3]

邻氯苯乙酮是一种医药化工原料，用于制备氯苯达诺等药物。可由邻氯苯乙烯制备得到。

制备[1]

在50mL反应器中，加入邻氯苯乙烯1mmol、钯/炭0.1mmol和乙醇5mL，搅拌升温升温至35℃，依次加入硝酸0.02mmol和质量分数为30％的双氧水6mmol，升温至65℃反应6h，TLC(V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶20)监测反应进程。反应结束后，固液分离得到负载型钯催化剂和反应液。

对所得到的负载型钯催化剂经70％乙醇水溶液洗涤和还原剂还原后干燥至恒重，还原剂为甲醛。

用乙酸乙酯对反应液萃取至水相无荧光为止，获得有机相，有机相经水洗(3×30mL)、无水硫酸钠干燥、抽滤、减压蒸馏后得到粗产物。使用乙酸乙酯:石油醚＝1:20的混合有机溶剂为洗脱液，用硅胶柱纯化得到目标产物邻氯苯乙酮，产率为65％。

应用[2-3]

CN200910129336公开了一种氯苯达诺及其盐的制备方法，氯苯达诺，英文名称为Clofedanol，别名为敌退咳、氯苯胺丙醇、 Chlophedianol或DETIGON，由拜耳公司研制，属于一种镇咳药。该药物除具有中枢性镇咳作用外，还具有抗组织胺作用和阿托品样作用，它能减轻支气管痉挛和粘膜充血性水肿。其适用于治疗呼吸道急性感染引起的干咳或阵咳，常与祛痰药合用。所述制备方法包括以下步骤：在酸性催化剂下，将邻氯苯乙酮与多聚甲醛、二甲胺盐酸盐在有机溶剂中进行曼尼希反应，制得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐；将所得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐与碱进行中和反应，制得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮；将所得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮与苯基锂在有机溶剂中进行加成反应，制得氯苯达诺；并将所制得的氯苯达诺与盐酸反应制成盐酸氯苯达诺。上述制备方法操作简便易控，安全性能高，并可进行工业化生产。

CN201210215170.2公开了一种2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸的合成方法，在现有工艺基础上以邻氯苯乙酮为原料，尝试多条线路的同时优化合成线路，得到了合成阿森纳平关键中间体2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸。2‑（2‑（4‑氯苯基）苯基）乙酸是合成阿森纳平的重要的中间原料。本发明主要对2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸的合成线路进行改进，降低了反应条件的苛刻性，同时提高了2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸的收率。所述2‑（2‑（4‑氯苯基）苯基）乙酸的合成方法制得：在3000毫升的三口瓶中加入500克邻氯苯乙酮，1000克对氯苯酚，250克氢氧化钠，40克铜粉，氮气保护条件下，磁力搅拌，加热搅拌10小时，冷却至室温，将混合物倒入2000毫升3N的氢氧化钠溶液中，乙酸乙酯与石油醚的混合溶液（乙酸乙酯为20%）提取得到1‑（2‑（4‑氯苯氧基）苯基）乙酮的粗品，旋干得到1‑（2‑（4‑氯苯氧基）苯基）乙酮的粗品，不需要纯化。将得到的1‑（2‑（4‑氯苯氧基）苯基）乙酮粗品与250克升华硫粉，1000克吗啡啉加热回流5小时，冷却至室温。将冷却后的混合物加入到含有1800毫升浓盐酸与1800毫升冰醋酸的混合溶液中，机械搅拌，加热回流18个小时，然后减压旋蒸到60%左右的溶液，将残液倒入到4000毫升的水中，机械搅拌，有固体析出，过滤，所得固体用10000毫升乙酸乙酯溶解，并加入2000毫升水和500克碳酸氢钠，搅拌10分钟，分液。有机相旋干，得到黑色固体，将所得黑色固体溶解到5000毫升3N的氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯与石油醚的混合溶液（乙酸乙酯15%）提出杂质，水相用浓盐酸调到酸度到3左右，有褐色固体析出，褐色固体用石油醚与甲苯（甲苯10%）的混合溶液3500毫升煮2小时，冷却到室温，过滤得黄褐色固体431克，即是2‑（2‑（4‑氯苯基）苯基）乙酸的纯品。