如何制备2-哌啶甲酸
发布日期:2020/2/10 10:52:53
背景及概述[1][2]
2-哌啶甲酸，是一种重要的刚性环状非蛋白质氨基酸，它既可以限定多肽的构象，还可作为不同化合物合成库中的多功能骨架，所以广泛用于许多手性药物和生物活性物质的制备。如，局麻药罗哌卡因、抗精神病药物硫利哒嗪等均是以2-哌啶甲酸为主要原料制得。
制备[1]
(1)氢化反应
高压釜氮气试压至2Mpa以上，确保高压釜无泄漏后，投入600g 2-吡啶甲酸，3600ml水，在氮气保护下加入30g钯炭催化剂(钯含量5％)，密闭高压釜，用氮气置换三次，氢气置换二次，确保釜内无氧条件下，通入氢气至3.5Mpa，升温至80℃，开始吸氢反应，约反应3小时，吸氢停止，逐渐提高温度至100℃，将氢气压力加至5Mpa，在此条件下继续氢化反应，直至不吸氢为止，取样分析，薄层色谱法，采用涂布硅胶G的色谱板，展开剂为95％乙醇，展开后，晾干。以碘蒸气显色，应不显2-吡啶甲酸斑点。降温至35℃，缓慢泄掉压力， 用氮气将釜内物料压出，过滤除去催化剂钯炭，滤液进行下步反应。
(2)后处理过程
将(1)中反应液投入到蒸馏釜中，在真空-0.090Mpa下减压蒸去水分，待大部分水分蒸出后，加入甲醇，釜内应有固体析出，继续降温至0℃，使固体充分析出。将料液放至离心机中离心，湿品烘干后就得到2-哌啶甲酸成品。2-哌啶甲酸的含量在98％～102％之间，熔点：273～278℃，相对于2-吡啶甲酸的摩尔收率为85.26％。
拆分[2]
光学纯的2-哌啶甲酸是一种重要的刚性环状非蛋白质氨基酸，它既可以限定多肽的构象，还可作为不同化合物合成库中的多功能骨架，所以广泛用于许多手性药物和生物活性物质的制备，如局麻药罗哌卡因、抗精神病药物硫利哒嗪等均是以光学纯的2-哌啶甲酸为主要原料制得。
(S)-（-）-2-哌啶甲酸的制备：50.0g消旋2-哌啶甲酸（0.387mol)溶于50g甲醇中，近回流热溶解，滴加40.6g D-扁桃酸（0.270mol)和180ml甲醇的混合溶液，保温0.5小时，缓慢降温至室温，放置12小时，过滤，收集滤液。滤饼冷甲醇洗涤，干燥得白色固体44.8g（-）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐，收率83.0%，[ɑ]D20= - 19.2°（C=2,H2O）;44.8g（-）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐中加入224g甲醇中，20%NaOH溶于调节pH值10，析出白色固体，加入112g水搅拌，过滤，水洗至中性，干燥得14.1g白色固体(S)-（-）-2-哌啶甲酸,收率68.1%，[ɑ]D20= - 25°（C=2,H2O），ee值＞99.0%。
(R)-（+）-2-哌啶甲酸的制备：上述母液浓缩至干所得固体加入150g甲醇溶解，20%NaOH溶于调节pH值10，析出白色固体，加入75g水搅拌，过滤，水洗至中性，干燥得含有少量（S）-（-）-2-哌啶甲酸的（R）-（+）2-哌啶甲酸26.9g;
26.9g（R）-（+）2-哌啶甲酸粗品，溶于27g甲醇中，近回流热溶解，滴加40.6g L-扁桃酸（0.270mol)和180ml甲醇的混合溶液，保温0.5小时，缓慢降温至室温，放置12小时，过滤，收集滤液。滤饼冷甲醇洗涤，干燥得白色固体47.1g（+）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐，收率87.2%，[ɑ]D20= + 20°（C=1.5,H2O）。47.1g（+）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐中加入236g甲醇中，20%NaOH溶于调节pH值10，析出白色固体，加入118g水搅拌，过滤，水洗至中性，干燥得15.7g白色固体(R)-（+）-2-哌啶甲酸,收率72.0%，[ɑ]D20= +25.8°（C=2,H2O），ee值＞99.0%。
主要参考资料
[1] [中国发明] CN201110070691.9 2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸的制备方法
[2] [中国发明] CN201410846424.X 光学纯的2-哌啶甲酸的化学拆分制备法
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