醋酸加尼瑞克的应用和不良反应

背景及概述[1]

醋酸加尼瑞克注射液由默沙东公司(在美国和加拿大被称为默克)研发、生产，2013年经中国国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，用于预防过早出现促黄体激素(LH)峰。不孕症在全世界的发病率达到9％，在体外受精与胚胎移植过程控制超排卵方案(COH)中使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂调节已被常规采用。醋酸加尼瑞克注射液为第三代GnRH拮抗剂，能通过与垂体前叶的GnRH受体的竞争性结合，快速而可逆地抑制体内促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)的释放。醋酸加尼瑞克注射液为预防接受辅助生殖技术(ART)控制性超排(COH)方案的不孕症患者过早出现促黄体激素(LH)峰提供了最新的药物选择。

醋酸加尼瑞克(ganirelixacetate)为促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗药，其活性成分加尼瑞克是一种人工合成的十肽化合物，临床上主要在妇女接受辅助生殖技术控制性卵巢刺激方案中使用，预防过早出现促黄体激素峰，用于治疗因该原因引起的生育障碍。醋酸加尼瑞克由Syntex开发，具有不良反应少、妊娠率高、治疗周期短等特点，在临床上与同类药物相比具有明显优势。该药物的原研公司采用Boc固相合成法，该方法落后，操作繁琐。

药理作用[2]

促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲式释放能够刺激LH和FSH的合成和分泌。卵泡期中期和后期的LH脉冲频率大约是每小时1次。这些脉冲体现在血清LH的瞬时上升。在月经中期，GnRH的大量释放造成LH激增。月经中期的LH激增能引起数个生理反应，包括：排卵、卵母细胞减数分裂恢复和黄体形成。黄体形成造成血清黄体酮水平上升，同时雌二醇水平下降。醋酸加尼瑞克是GnRH拮抗剂，可竞争性阻断垂体促性腺细胞上的GnRH受体，以及其后的转导通路。它产生一种快速、可逆的促性腺激素分泌抑制作用。醋酸加尼瑞克对脑垂体LH分泌的抑制作用强于对FSH的抑制作用。醋酸加尼瑞克不能引起内源性促性腺激素的首次释放，这与拮抗作用一致。醋酸加尼瑞克停药后48小时内，垂体LH和FSH水平可完全恢复。

适应症[2]

本品在接受辅助生殖技术（ART）控制性卵巢刺激（COS）方案的妇女中使用，用于预防过早出现促黄体激素（LH）峰。

用法用量[2]

本品用于预防接受COS治疗过程中提早发生的LH峰。接受COS治疗的患者一般在月经周期第2或第3天开始使用卵泡刺激素(FSH)，依据卵巢反应(例如生长发育的卵泡数量和大小以及/或外周血循环中的雌二醇水平)，及时给予本品(0.25mg)，每天一次，可有效预防早发LH峰的出现。根据临床应用经验，一般在FSH用药后第5天或第6天开始使用本品，但开始给药的时间应根据患者的个体化卵巢反应而决定。本品和FSH应大约同时给药，但这两种药物不得混合，而且要在不同部位注射。FSH剂量调整应基于生长发育的卵泡数量和大小进行，而不是循环中的雌二醇水平。为预防多卵泡发育导致的早发LH峰，本品应连续每日治疗，直至出现大小足够且数量充足的卵泡后给予人绒毛膜促性腺激素(hCG)诱导卵母细胞最后的成熟。由于加尼瑞克的半衰期原因，本品两次注射的时间间隔以及本品最后一次注射和hCG注射的时间间隔不应超过30个小时，否则会出现早发的LH峰。因此，本品早晨用药时，自进行FSH卵巢刺激的第5或第6天开始给予本品，持续整个FSH治疗过程至诱发排卵的当日(包括诱发排卵当日);本品晚间用药时，自进行卵巢刺激的第5天开始给予本品，持续整个FSH治疗过程至诱发排卵的前一夜。

给药方法[2]

本品应皮下注射，是在大腿部。为防止皮下脂肪萎缩，应循环更换注射部位。如果能对患者或其伴侣给予充分指导，并可获得专家建议，可以自行注射本品。

不良反应[2]

在包括1589名接受本品治疗的患者的临床试验中，下列不良反应及其发生率较为明显：全身和给药部位反应本品可能导致注射部位局部皮肤反应(主要表现为皮肤发红，伴或不伴肿胀)。在临床研究的每个治疗周期中，根据患者报告，注射后一小时，至少出现一次中度或严重的局部皮肤反应的发生率在接受本品治疗的患者中为12%，而在接受促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂治疗的患者中为25%。局部反应通常在给药后4小时内消失。0.3%的患者报告有不适感。免疫系统紊乱上市后监测显示，在给予本品的患者中，有极少病例报告在给予初次剂量时即发生超敏反应(包括各种症状，如皮疹，面部肿胀，呼吸困难)。神经系统紊乱头痛(0.4%)。胃肠紊乱恶心(0.5%)。报告的其他与辅助生殖技术控制性卵巢刺激治疗相关的不良反应有明显的盆腔疼痛，腹胀，卵巢过度刺激综合征(OHSS)，异位妊娠及自然流产。

禁忌[2]

对本品活性成份或其中任何辅料过敏者禁用。对GnRH或任何其他GnRH类似物过敏者禁用。中度或重度肾脏或肝脏功能损害者禁用。怀孕或哺乳期者禁用。不适用。

药物相互作用[2]

尚未进行本品与其他药物相互作用的研究。不能排除本品与常规药物，包括组胺释放药物相互作用的可能性。

主要参考资料

[1] CN201710383919.7一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法

[2] 醋酸加尼瑞克说明书

[3]醋酸加尼瑞克的制备与工艺优化