醋酸利那洛肽的作用机制

背景及概述[1-2]

醋酸利那洛肽是一种新型、口服肠上皮细胞鸟苷酸环化酶C(guanylatecyclase-C，GC-C)激动剂。1970年人们首次发现外源性耐热性肠毒素(heat-stableenterotoxin，STa)能够激活小肠上皮细胞的某种受体进而引起分泌性腹泻。1990年确定该受体为GC-C，而后进一步明确了体内天然的GC-C激动剂有鸟苷蛋白(Guanylin)和尿鸟苷素(Uroguanylin)。2005年首个人工合成的GC-C激动剂利那洛肽在Ⅰ期临床试验中证明了其可提升粪便硬度和质量，于2012年被美国FDA和欧洲EMA批准用于治疗成人IBS-C，2019年在中国上市。已有多项随机、双盲临床试验结果明，利那洛肽治疗可明显改善IBS-C患者的腹痛、腹部不适和便秘等症状，提高了患者生活质量。利那洛肽的长期疗效在真实世界研究中得到了进一步证实，其长期的安全性也得到了肯定。目前利那洛肽可用于IBS-C患者的长期维持治疗。

结构特征[2]

利那洛肽是一种含有14个氨基酸的多肽，含有3个二硫键。与仅有2个二硫键的天然GC-C激动剂———鸟苷蛋白及尿鸟苷素相比，利那洛肽增强了3级结的稳定性，同时增强了与受体结合的亲和力。尿鸟苷素N端含有酸敏感的门冬氨酸残基，在特定的pH值环境(pH值5～6时)下，其与GC-C结合的亲和力增高。利那洛肽因缺乏酸敏感残基，因此在胃肠道中与GC-C结合不受酸碱度影响。由于利那洛肽去除了人源耐热性肠毒素(STh)多肽的5个N端残基，故其效能仅为STh的1/10，降低了促肠液分泌的作用。同时利那洛肽将STh第8位的亮氨酸替换成第4位的酪氨酸，改善了利那洛肽的药效学及药动学稳定性。利那洛肽在体内被降解成含13个氨基酸的活性多肽，后者与利那洛肽相比，其亲和力和药理作用相当，差异无统计学意义，但延长了药物作用时间。利那洛肽暴露于体外模拟的胃酸强酸性环境中，表现出其稳定、耐酸的特性，并能抵抗胃蛋白酶、胰蛋白酶和氨基肽酶等的降解。

作用机制[2]

1.治疗便秘的机制

利那洛肽激活GC-C受体，而GC-C受体是一种主要表达于肠上皮细胞的跨膜受体，可与内源性配体、细菌肠毒素及合成类似物等激动剂结合，可提高细胞内cGMP的浓度，促使cGMP依赖的蛋白激酶Ⅱ(cGMP-dependentproteinkinaseⅡ，PKG-Ⅱ)的磷酸化。PKG-Ⅱ是一种配体活化的丝/苏氨酸蛋白激酶，是cGMP主要的细胞内受体，在cGMP介导的多种生理过程中发挥着核心作用。PKG-Ⅱ磷酸化可调节囊性纤维化跨膜传递调节因子(CFTＲ)，进而影响肠上皮细胞的离子稳态。CFTＲ是一种cAMP激活的ATP门控的阴离子选择通道，表达于肠道上皮细胞顶端表面，是氯离子和碳酸氢盐离子进入肠腔内的主要通道。CFTＲ被激活后会增加氯离子和碳酸氢盐离子的分泌，使钠离子由于离子梯度驱使而被动转运至胞外，也促使水分子渗透性被动转运至胞外，从而导致肠腔内液体增加，加速胃肠移行，进而增加排便频率。

一项随机双盲的Ⅱa期临床试验结果表明，利那洛肽可显著提高排便的频率。另一项多中心的随机双盲Ⅱb期临床试验则进一步表明，不同剂量的利那洛肽(75、150、300、600μg)均能明显改善肠道运动和提高排便频率。所以，利那洛肽激活GC-C/cAMP后，提高PKG-Ⅱ的磷酸化水平，激活CFTＲ促进肠腔液分泌，软化粪便，加速胃肠转运，进而改善IBS-C患者的便秘。

2.治疗腹痛的机制

33%～90%的IBS患者存在内脏高敏性(visceralhypersensitivity，VH)。VH的发病机制为IBS-C的治疗提供了新的靶点。利那洛肽激活受体后可调节肠道敏感性。GC-C的激活可提高胞内的环磷酸鸟苷(cyclicguanosinemonophosphate，cGMP)的含量。当胞内cGMP的含量增加，可通过多药耐药相关蛋白(MＲP)4或5介导的外排泵，将cGMP转运至胞外。细胞外cGMP浓度的升高可抑制肠道初级感觉神经的兴奋性，减少神经递质的释放，从而抑制痛觉冲动的传递和痛觉敏化。多个动物模型研究证明，利那洛肽可通过激活GC-C提高肠道痛阈。所以，利那洛肽可部分通过激活GC-C提高胞外cGMP的含量，改善IBS-C患者的VH，提高痛阈，进而缓解腹痛。除此之外，外周神经有髓和无髓鞘纤维均存在着谷氨酸受体，而离子型谷氨酸受体也参与了痛觉过敏的形成。研究发现，细胞外cGMP可以抑制离子型谷氨酸受体的应答。目前在痛觉高敏的动物模型中发现：肠道屏障出现渗漏，利那洛肽可能会通过增加循环内的cGMP的浓度，通过神经痛觉通路，达到缓解疼痛的作用。其他小鼠模型研究认为，利那洛肽改善肠道痛觉过敏的机制，除了激活GC-C－cGMP这一条通路以外还有其他尚未阐明的受体和通路参与其中，如GC-C－cAMP通路等。其剂量效应的复杂、非线性特点也提示了未来长期动物模型和人体临床试验的必要性。

药动学特征[2]

利那洛肽口服后全身吸收率低，几乎全在胃肠道内被代谢，其降解产物主要分布在胃肠道，故很少引起肾脏、肝脏损伤，药效不受肝肾功能影响。利那洛肽14肽原形在胃肠道内的半衰期约3min，后被羧肽酶A水解末端酪氨酸代谢成具有同等药理活性的含13个氨基酸的多肽(MM-419447)，之后利那洛肽和代谢产物在小肠腔内逐步被降解成较小肽和氨基酸，在人体中仅有3%～5%的活性药物或代谢产物由粪便排出。研究表明，口服利那洛肽在人体血浆浓度通常低于1μg•L－1，低于可测量范围，故而无法计算包括药－时曲线下面积、最高浓度和药物消除半衰期在内的药动学指标。利那洛肽通过结合小肠和结肠的GC-C发挥作用，并呈现pH非依赖性和剂量依赖性，其疗效和耐受性受高脂饮食影响较大。与空腹服药相比，在高脂肪早餐后立即服用利那洛肽会导致排便次数增多且稀溏程度更严重，故需与高脂饮食相隔一段时间服用。目前利那洛肽推荐290μg，qd，应在首餐前至少30min空腹服用。

主要参考资料

[1] CN201710672918.4一种利那洛肽的纯化方法

[2] 新型、口服肠上皮细胞鸟苷酸环化酶C激动剂———利那洛肽

[3] CN201510314459.3一种合成利那洛肽的方