乌拉坦的作用机理

背景及概述^[1]

乌拉坦(Urethane)又名氨基甲酸乙脂，分子式NH2COOCH2CH3，为无色结晶体或白色粉末。是一种具有悠久历史的动物麻醉剂。乌拉坦最初被发现于西方酒类酿造发酵过程中，作为一种食品生产过程中的产物，经提取后，广泛使用于化工制造业，人们可以在杀虫剂、纺织品、化妆品中广泛接触到乌拉坦。上世纪50～60年代，发现长期饮用酿造酒人群，罹患肺腺瘤和肺腺癌的比例较不饮酒者高出许多倍，此后对乌拉坦的化学性质及其作用的研究才开始受到重视。近年，乌拉坦的致癌作用受到广泛的关注。

作用机理^[2]

1. 对神经系统的影响

1)麻醉作用：乌拉坦为长效麻醉剂，外科麻醉深度可持续4～6h，作用温和持久，对呼吸与循环无明显的抑制，具有骨骼肌松弛的作用。与巴比妥类麻醉药比较，乌拉坦对自主神经系统的抑制作用较弱，适用于观察保留自主神经反射活动的麻醉动物实验研究。作为氨基甲酸酯类药的一种，乌拉坦也是一种易逆性胆碱酯酶抑制剂。乌拉坦通过抑制乙酰胆碱酶的活性，造成乙酰胆碱的积累，影响实验动物正常的神经传导而起麻醉作用。由于乌拉坦毒性大，乌拉坦麻醉动物不适合长期饲养。研究证明了乌拉坦麻醉作用不是单一通道作用的，提示乌拉坦是一种可对多个通道产生作用的具有广泛作用的麻醉药。乌拉坦可逆并剂量依赖性地抑制钠电流和动作电位，表明乌拉坦对电压门控钠通道的抑制作用可能是乌拉坦全身麻醉作用的机制之一。

2）对神经电生理的影响：在视神经电生理研究中，乌拉坦作用后大鼠眼睑不能完全张开，且对大鼠的生理影响较大。乌拉坦使神经元自发放电的频率降低，可能是通过对钠通道的抑制实现的。研究显示，乌拉坦能阻滞听觉的传导，机制是通过阻滞听觉传导通路神经元突触传导而引起听神经动作电位和中枢传导时间延长。

2. 对机体系统的影响

1）对心脏的有利影响：不少文献报道乌拉坦对心脏缺血/再灌注的保护作用。有研究发现，在HTK液中加入乌拉坦可以进一步增强HTK液的离体心脏保存效果，康斯特保护(Histidine-tryptohan-ketoglutarate，HTK)液是比较常用的心脏停搏液和保存液。这种方法简单，但保存时间比较短，安全的保存时间不到6h。心肌肌钙蛋白I是心肌细胞中重要的收缩蛋白之一，乌拉坦能够显著降低保存液中心肌细胞肌钙蛋白I的释放。乌拉坦具有抗心肌细胞损伤的作用。乌拉坦可能是通过激活磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶信号通路，产生基础量的一氧化氮，发挥抗心肌缺血/再灌注损伤作用。研究表明，在鼠的冠状动脉阻塞和再灌注模型中用乌拉坦麻醉可减少室性异位心律发生和持续时间。并且，乌拉坦能够显著减轻洋地黄中毒导致的心肌组织损伤和心律失常的发生。

2）对血液系统的影响：有研究证实乌拉坦对大鼠的血液影响显著。20%乌拉坦麻醉能使大鼠红细胞聚集性增加，体内血栓形成时间缩短。但对血液中红细胞、白细胞、血小板计数无明显影响。乌拉坦用作静脉注射时可导致溶血，但腹腔注射则无溶血。推测乌拉坦中可能含有某种毒性成分可使红细胞破裂，从而导致溶血。而腹腔注射时，此种毒性成分可能被过滤而未能被吸收入血，故无溶血现象。

3）对消化系统的影响：乌拉坦对家兔胃、肠运动有一定的抑制作用。在研究不同麻醉药物对大鼠胃排空影响的研究显示，乌拉坦对胃排空的抑制最为明显。乌拉坦麻醉后常出现“巨肠”，是麻醉后动物死亡的主要原因。研究分具有细胞毒作用，能引起小肠各层细胞不同程度的变性、崩解及其离子通道作用谱较广和麻醉作用施加于神经节细胞有关。

4）对泌尿系统的影响：研究显示乌拉坦麻醉大鼠的肾脏滤过功能降低。在比较戊巴比妥钠和乌拉坦对超声检测兔肾血流动力学变化影响的实验中，发现乌拉坦麻醉后兔肾血流速度明显高于戊巴比妥钠麻醉后兔肾血流速度，其机制可能与乌拉坦麻醉后，儿茶酚胺的释放增加有关。儿茶酚胺在心脏主要与β受体结合，使心率加快，心肌收缩力增强，传导速度增快，心排血量增加，在外周血管，主要与α受体结合，使血管平滑肌兴奋，产生强烈收缩，管腔相应变窄，从而使血管血流速度加快。

作用与用途^[3]

乌拉坦具有抑制中枢神经系统的作用，作用快而强，但作用强度比水合氯醛弱。对小鼠、大鼠、兔、猫、家禽产生镇静、催眠、抗惊厥作用；对犬、马等仅有镇静和催眠作用。主要作实验室小动物的麻醉药，麻醉可维持2～4小时。

用法与用量^[3]

麻醉：一次量、每千克体重，静注1～1.2g，腹腔注射1～1.5g。

主要参考资料

[1] 乌拉坦麻醉动物的病理生理学作用

[2] 动物麻醉剂乌拉坦的生物活性

[3] 新编兽药实用手册