奥西替尼的应用

概述^[1][2]

代EGFR抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼)对EGFR突变的非小细胞肺癌患者非常有效，但几乎所有患者最终都会产生耐药性。其中大约50-60％患者的耐药是因为EGFRT790M突变引起。第二代EGFR抑制剂阿法替尼虽然在体外对EGFR-T790M突变有活性，但用药选择性不高，对野生型EGFR同样有很好的抑制作用，造成用药副作用大。而奥西替尼作为第三代EGFR抑制剂，就是针对具有EGFRT790M突变的患者亚群，满足这类未满足的市场需求：奥西替尼选择性高，对T790M/L858R突变和外显子19缺失EGFR的IC50分别是11.4nM和12.9nM，而对野生型EGFR的抑制剂活性(IC50)是494nM。奥西替尼是EGFR的不可逆抑制剂，能和分子靶点形成共价键，所以理论上应答持续更久，产生耐药的机会相应减少。FDA经加速审批程序批准了奥西替尼Tagrisso的应用，因肺癌患病率很高、且很多接受基于EGFR疗法的患者最终可能将会选择该疗法。

应用^[3]

制备奥西替尼脑靶向递药系统：

称取5mgDOX-SS-C18溶于0.2mL四氢呋喃，2.5mg奥希替尼溶于1mL甲醇，涡旋溶解得有机相，用微量注射器将有机相逐滴加入到不断搅拌(650rpm，25℃)的水相(纯水,10mL)中，滴加完毕后在相同条件下继续敞口搅拌5min，旋转蒸发(0.1MPa,70℃,5min)除去残余有机溶剂，最后经0.45、0.22μm微孔滤膜过滤，得由DOX-SS-C18包载奥希替尼的载药纳米粒。

将上述方法制得的载药纳米粒(载药纳米粒质量为2mg)加入T7-PEG2000-DSPE水溶液(T7-PEG2000-DSPE质量为0.2mg)中混合，搅拌，即得靶向递药系统。

制备^[2]

方法一：

专利WO201301444408公开了一种奥西替尼的合成方法，以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚在一水化合物的催化下反应得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，之后N,N,N’-三甲基乙二胺取代氟，再用铁铵还原硝基，随后与3-氯丙酰氯反应再消除反应得到奥西替尼，反应产率17.5％，反应路线如下：

上述技术路线还存在以下缺陷：

1、该工艺采用铁铵还原的方法，需用离子交换树脂进行后处理，这使得奥西替尼的工业化生产很困难，同时所得产品也不稳定。

2、酰化采用丙烯酰氯进行，反应产生的二酰化副产物高，酰化反应选择性不高。

方法二：

将10克的N-(4-N,N,N’-三甲基乙二胺-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺即中间体3，加入100ml的四氢呋喃溶液中，加热至50℃使其溶解后，置于室温中加入0.5克的10％(钯金属负载量)钯碳，抽真空鼓入氢气，反应10-12小时(以TLC点板跟踪为准)，撤去氢气，分别注射加入2.27克的丙烯酸、5.42克的N，N-二异丙基-乙基胺和2.07克的丙烯酰氯于室温下继续搅拌1-2小时后(以TLC点板跟踪为准)，反应完全，加入100ml的水稀释，用二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷液经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，过柱纯化得奥西替尼7.58g，收率72.1％。

产物的HNMR(500MHz,DMSO)：δ10.13(s,1H)，9.12(s，1H)，8.66(s，1H)，8.33(d,1H)，8.25(d，1H)，7.88(s，1H)，7.53(d，1H)，

7.22-7.26(m,2H)，7.15(t,1H)，7.03(s，1H)，6.47(dd,1H)，6.27(dd,1H)，5.77(dd,1H)，3.92(s，3H)，3.87(s,3H)，2.92((2H,t)，2.71(s,3H)，2.38(t,2H)，2.26(s,6H)(与专利WO201301444408一致)。

主要参考资料

[1] 李萍, 王丽, & 贾乐川. . 第3代表皮生长因子受体抑制药——奥西替尼研究状况. 中国临床药理学杂志(14).

[2] 梁敏, & 王强. . 甲磺酸奥西替尼对nsclc小鼠血清ca125、cea及vegf表达的影响研究. 临床肺科杂志(2), 284-287.

[3] 贺新爱, 马馨, & 郜娜娜. . 奥西替尼脂质体治疗nsclc小鼠的疗效及对其免疫功能、生存时间的影响. 临床肺科杂志, v.23(4), 39-42.