西仑吉肽的临床研究

背景及概述^[1]

C(RGDf-Me-V)中文名环(L-精氨酰甘氨酰-L-天冬氨酰-D-苯丙氨酰-N-甲基-L-缬氨酰)、西仑吉肽。西仑吉肽(cilengitide，EMD-121974)是德国化学家Kessler设计的含有RGD序列的环肽c［RGDf(N-Me)V］。该肽基于体内αvβ3整合素配体，通过综合运用环化、空间筛选和甲基化扫描而得，对αvβ3整合素具有高亲和性和选择性。临床试验表明，该肽不仅能较好抑制黑色素瘤和胶质细胞瘤生长，而且与放射治疗配合能提高其他肿瘤如头颈鳞状细胞瘤的治愈率，具有较好的市场前景和潜力。除西仑吉肽发明者提供合成方法外，目前尚未见西仑吉肽合成工艺细节研究的报道。

临床研究^[2]

1. 西仑吉肽的Ⅰ期临床研究

1）西仑吉肽（C(RGDf-Me-V)）对复发性恶性胶质母细胞瘤患者的治疗

2000年8月－2003年2月最先选择51例患者对西仑吉肽进行临床研究。51例患者中，有37例胶质母细胞瘤患者、11例间变性星形细胞瘤患者、1例间变性少突患者和2例混合型间变性胶质瘤患者。51例患者被分为6组，每组每周静脉注射2次西仑吉肽，每次注射的时间超过1h，注射剂量分别为120、240、480、720、1200和1800mg·m－2。其中有2例患者因病情进展太快未能对西仑吉肽的毒性作评价。剂量限制性毒性（DLTs）包括1例患者出现血栓（120mg·m－2）、1例患者出现评分为4级的关节与骨痛（480mg·m－2）、1例患者血小板减少（600mg·m－2）及食欲减退、低血糖和低钠血症患者各1例（800mg·m－2）。该研究中，西仑吉肽的耐受剂量可达2400mg·m－2，其中2例患者症状完全缓解，3例症状部分缓解，4例病情稳定。该研究通过灌注磁共振成像技术，经过16周治疗，结果表明脑部肿瘤相对血流量（rCBF）的基线和面积变化与血药浓度随时间变化有密切关系。而病情的临床表现也与rCBF的变化密切相关。

2）西仑吉肽对小儿难治性脑瘤的治疗

在2003年7月－2005年3月进行了一项有31例难治性脑瘤患者参与的为期52周的研究。与上述研究类似，31例患者被分为6组，每组每周静脉注射2次西仑吉肽，每次注射时间超过1h，注射剂量分别为120、240、480、720、1200、1800mg·m－2，在给药后对患者的系列血样和尿样进行临床药理研究。该研究中，未发现DLTs。在给药量为2400mg·m－2的13例患者中，有3例出现了可能与药品本身有关的3～4级的肿瘤内出血（ITH）。3例中的2例虽出现了ITH，但未表现出临床症状。该13例患者6个月的ITH累积发生率为23％（标准差SD＝13％），其他剂量组均未出现ITH。因此，用现行的美国食品与药物管理局（FDA）的毒性标准判定，西仑吉肽的毒性应为1级。该项研究中，3例患者完成了为期1年的协议治疗，1例多形性胶质母细胞瘤患者病情好转，2例病情稳定（其中1例病情稳定期超过5个月）。

2. 西仑吉肽的Ⅱ期临床研究

1）对胶质母细胞瘤的Ⅱ期临床研究

2004年10月－2005年10月作了西仑吉肽治疗胶质母细胞瘤的进一步临床研究。该项研究证实，西仑吉肽有较小的毒性及良好的抗肿瘤活性。有81例患者参与其中，41例给予500mg·m－2，每周2次超过1h静脉滴注，其余40例按同样的方式给药，但剂量加大至2000mg·m－2。对患者的病情每4周（1个疗程）作1次评价。该研究主要对无进展的生率（PFS）进行评价，其次还要对总生存期（OS）、影像学反应、生活质量及药动学进行评价。研究发现，2种不同的剂量对肿瘤均有治疗作用，但在大剂量下本药活性似乎更好（在该剂量下，6个月PFS为15％，平均OS为9.9个月）。该研究最终证实，西仑吉肽单独使用治疗复合型胶质母细胞瘤时，具有良好的耐受性及良好的抗肿瘤活性。

2）与吉西他滨合用治疗不能切除的晚期胰腺癌

西仑吉肽可与吉西他滨合用治疗不能切除的晚期胰腺癌。该项研究有来自7个不同国家的20多个研究中心89例患者参与，是一项开放式的、受控制的、随机的平行对照实验。西仑吉肽的使用方法与上述对胶质母细胞瘤期临床研究的使用方法相同，吉西他滨的给药方式为1000mg·m－2、每周1次、为期30min、静脉滴注，连用3周后停止1周，也是以4周为1个疗程。联合用药时是按上述方式在给予西仑吉肽后的同一天立即给予上述剂量的吉西他滨。虽然该研究的计划时间为24周，但由于耐受性良好，结果持续到了48周。该研究中，联合用药与吉西他滨单独使用的平均总生存时间分别为6.7和7.7个月，平均无进展的生存时间为3.6和3.8个月，总的治疗反应率为17％和14％，肿瘤生长控制率分别为54％和56％。药学研究显示，2种药物在合用时其各自的药动学特征无相互影响。但在考虑效能、安全性和生活质量等方面时2组无重要的临床差异。

3.)用于前列腺癌的治疗

将西仑吉肽用于治疗非转移性去势抵抗的前列腺癌治疗。有16例患者参与该项研究，患者在接受为期4周先导期的前列腺特异性抗原（PSA）监测后，给予每周2次超过1h的静脉注射2000mg·m－2的西仑吉肽，同样4周为1个疗程，直至患者出现毒副作用或病情恶化。平均每例患者参与该研究的时间为3个疗程（12周）。该研究中，出现了2例评分为3级的毒性表现，未见4级毒性。11例患者在治疗3个疗程后PSA浓度均上升，治疗前和治疗中PSA浓度上升的速度分别为每个月1.1和1.8ng·mL－1。经过其他一系列指标评价后，该研究结果表明，西仑吉肽虽有良好的耐受性，但在治疗前列腺癌的过程中无可检测到的作用。

主要参考资料

[1] 西仑吉肽的合成制备

[2] 整合素受体拮抗药西仑吉肽的临床研究进展