利伐沙班杂质B的制备方法

背景及概述^[1]

利伐沙班是抗凝血药，是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物，抑制凝血酶的产生和血栓形成。用于：1.择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)；2.治疗成人静脉血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE)的风险；3.具有一种或多种危险因素(例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。利伐沙班合成中，杂质包括：利伐沙班杂质A，利伐沙班杂质B，利伐沙班杂质C，利伐沙班杂质D，目前报道的合成方法较少。

制备^[1]

杂质B的制备方法，包括如下步骤：

步骤(a)在反应器皿B中依次加入LFA-4，DCM，三乙胺，搅拌后降温至0℃，滴加邻苯二甲酰氯，滴加完毕后反应体系呈乳白色，室温搅拌并过夜；

步骤(b)之后加入纯化水40ml搅拌析晶1h；

步骤(c)抽滤，将固体用90mlDMSO，10ml乙腈打浆0.3h；

步骤(d)在抽滤，滤饼45℃烘干至恒重，得固体即为杂质B，N，N-双[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基]甲基]邻苯二甲酰胺，分子量712.71；反应器皿B为250ml四口瓶；LFA-4，DCM，三乙胺的量为7.3g，80ml，8.0g；最终得5.1g利伐沙班杂质B，纯度为97.6％。

主要参考资料

[1]CN201910738588.3一种利伐沙班合成中杂质的制备方法